注射用前列地爾干乳劑合理應用評價標準的建立及應用

程軍，汪龍，朱玲娜（安徽省蚌埠市第三人民醫院藥學部，安徽 蚌埠 233000）

前列地爾注射劑為外源性前列腺素E1制劑，具有擴張微小動靜脈、改善微循環、抑制血小板聚集、保護細胞等藥理作用[1]。一項來源于全國159 家醫院信息系統中關于前列地爾注射劑的住院患者使用調查分析，發現前列地爾注射劑臨床應用非常廣泛[2]。國家衛健委發布了第一批20種國家重點監控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品），前列地爾名列其中[3]，因此有必要對前列地爾注射劑開展處方點評，加強監控。本研究通過建立前列地爾合理應用評價標準，對某三甲醫院住院患者使用注射用前列地爾干乳劑進行回顧性分析及合理性評價，為臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 建立注射用前列地爾干乳劑合理應用評價標準

以注射用前列地爾干乳劑藥品說明書[4]為基礎，結合國內外相關的臨床診療權威指南[5-7]，查閱《馬丁代爾藥物大典（原著第37版）》[8]及相關文獻[9-12]，結合本院實際，初步擬訂了基于循證醫學基礎上的注射用前列地爾干乳劑合理應用評價標準，并利用專家咨詢法，咨詢醫院藥事管理與藥物治療學委員會專家庫中的具有高級職稱的4名內科醫學專家及2名藥學專家，就擬訂的注射用前列地爾干乳劑合理應用評價標準的科學性、合理性及臨床實際可行性進行論證和完善，以達到評價結果客觀、準確，具有可操作性。具體標準如表1。

表1 注射用前列地爾干乳劑合理應用評價標準Tab 1 Evaluation criteria for the rational use of alprostadil dry emulsion

1.2 資料來源

通過醫院HIS系統抽取2019年1月1日—8月30日住院病歷中使用注射用前列地爾干乳劑（規格：5 μg/支，重慶藥友制藥有限公司）的所有醫囑，采用回顧性研究方法，通過病歷號調取并詳細閱讀相關患者的相關信息，如患者合并有多種診斷疾病，通過與臨床醫師溝通，征詢臨床實際情況，選取與注射用前列地爾干乳劑治療目的相符的診斷。診斷符合ICD-10編碼標準。

2 結果

2.1 患者一般資料

臨床應用注射用前列地爾干乳劑共計116例患者，分布在9個科室。其中，神經內科45例、神經外科27例、耳全科醫學科15例、心內科11例、鼻喉科7例、重癥醫學科5例、內分泌科3例、普外科2例及血液科1例。男65例（56.0%），女51例（44.0%）?；颊叩钠骄挲g（66.8±15.2）歲。各年齡段患者使用例數為：30歲以下3例，31～40歲4例，41～60歲25例，61～80歲62例，80歲以上22例。

2.2 用藥合理性評價

116例患者中，注射用前列地爾干乳劑常見不合理用藥類型為用法不適宜（116例，100.0%）及無適應證用藥（91例，78.4%）。具體內容見表2。

表2 注射用前列地爾干乳劑不合理用藥統計Tab 2 Irrational use of alprostadil dry emulsion

3 討論

3.1 有循證醫學的超適應證用藥

本研究調查發現，注射用前列地爾干乳劑適應證合理的病例僅25例，符合藥品說明書適應證7例，有循證醫學的超說明書用藥18例，其中用于突發性耳聾/聽力喪失8例（耳鼻喉科6例和全科醫學科2例），糖尿病足及糖尿病性周圍神經病7例（全科醫學科5例、心內科1例和重癥醫學科1例），肺動脈高壓3例（心內科2例和血液內科1例）?！恶R丁代爾藥物大典》 （原著第37版）收錄了前列地爾用于聽力喪失[8]，可能與前列地爾增加耳蝸血流量和氧氣支持有關。日本的前列地爾說明書中已經批準可用于改善糖尿病皮膚潰瘍[13]，《內分泌學》[14]收錄了前列腺素E1可通過改善微循環以及神經傳導速度，用于糖尿病神經病變及糖尿病足的治療；《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]及《中國糖尿病足診治指南》（2017年版）[7]均推薦前列地爾可用于糖尿病神經病變及糖尿病足。注射用前列地爾干乳劑用于肺動脈高壓3例。目前，歐洲心臟病學會收錄了前列地爾用于肺動脈治療，其機制與前列地爾舒張肺小動脈，降低肺動脈壓力并抑制肺動脈血管重構有關[5]。

3.2 適應證不適宜

適應證不適宜突出表現在注射用前列地爾干乳劑用于腦梗死（48例，41.4%），其中神經內科39例、神經外科4例、全科醫學科4例和內分泌科1例?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》[15]中指出，對大多數缺血性腦卒中患者，不推薦擴血管治療，在改善腦血循環藥物中，也未提及前列地爾。一項納入58項隨機對照試驗（RCT）共計4668例患者的前列地爾注射劑治療急性腦梗死的meta分析[16]結果顯示，其可改善患者的神經功能缺損，但納入的文獻Jadad質量評分均為低質量中文文獻，其中57項RCT的Jadad文獻質量評分為1分。因此，就目前臨床證據來說，前列地爾注射劑用于腦梗死無高質量循證醫學證據。

本研究還收集到注射用前列地爾干乳劑用于蛛網膜下腔出血和腦出血16例，均集中在神經外科。目前，國內外權威醫藥學專著以及國內外指南及專家共識中均未收載前列地爾注射液用于蛛網膜下腔出血和高血壓性腦出血，也未收集到相關薈萃分析。有少數前列地爾用于蛛網膜下腔出血、腦出血的文獻報道[17-20]，但文獻質量均一般、樣本量小，缺乏多中心的大樣本的高質量RCT研究。因此，不推薦前列地爾臨床應用于蛛網膜下腔出血及腦出血的治療。另外，需要關注的是，本調查發現注射用前列地爾干乳劑用于糖尿病腎病2例，均分布在全科醫學科。張文等[21]利用循證醫學方法對前列地爾用于糖尿病神經病變、糖尿病足及糖尿病腎病等糖尿病并發癥的超適應證進行分析，結果表明前列地爾用于糖尿病神經病變、糖尿病足有循證醫學依據，而用于糖尿病腎病循證醫學依據不足。

禁忌證用藥4例，表現為嚴重心力衰竭（心功能Ⅳ級）患者使用前列地爾，其中心內科2例，重癥醫學科2例。雖然有學者對將嚴重心力衰竭列為前列地爾禁忌證之一提出爭議[22]，也有前列地爾用于嚴重心力衰竭而獲益的臨床報道[23]，但考慮到藥品說明書在醫療糾紛時的法律地位，建議臨床醫師遵照藥品說明書用藥。

3.3 用法不適宜

本調查發現注射用前列地爾干乳劑用法不適宜非常突出，本文納入的116例病例均不符合說明書給藥要求，主要表現在將前列地爾加入100 mL、250 mL，甚至500 mL 溶媒中靜脈滴注。前列地爾是由脂微球包裹的前列腺素E1，藥液滴注時，輸液器滴壺內液面較低，液滴滴落過程與液面形成的較大沖擊力破壞了脂微球結構，容易破壞脂微球結構，釋放出前列腺素E1，直接對靜脈產生刺激作用，從而導致靜脈炎的發生[24]。另外，一項旨在評價前列地爾注射液不同給藥方式致靜脈炎發生情況的差異的Meta分析[25]結果表明，小壺靜脈滴注靜脈炎的發生率顯著低于靜脈注射 [OR＝4.11，95%CI（1.59，10.67），P＝0.004]。另外，bid給藥4例也須引起重視。醫院雖未收集到注射用前列地爾干乳劑致靜脈炎的報道，但建議醫師在臨床實踐中應重視并按照說明書給藥。

3.4 配伍禁忌、溶媒選擇不適宜及療程不適宜

注射用前列地爾干乳劑建議單獨使用。本研究調查發現注射用前列地爾干乳劑加入胰島素和/或氯化鉀混合使用10例，與有配伍禁忌的腎康注射液接瓶使用不沖管1例。另外，溶媒選擇不適宜8例，用藥療程過長1例。雖然這些不合理用藥形式不常見，但仍須臨床醫師的重視。需要指出的是，注射用前列地爾干乳劑的說明書中未明確用藥療程，基于該藥對血小板功能的影響，有學者認為，使用前列地爾要及時評估療效，療程不得超過4 周[9]。

4 結語

綜上所述，本研究建立了注射用前列地爾干乳劑合理應用評價標準，并在說明書規定的適應證基礎上將評價標準的適應證進行循證補充，使得評價結果對臨床治療更具實際指導意義。通過對某院開展注射用前列地爾干乳劑用藥合理性評價，發現用法不適宜及適應證不適宜比較常見，也存在著禁忌證用藥、溶媒選擇不適宜、用藥療程不適宜及配伍禁忌等不合理用藥形式，有必要加強注射用前列地爾干乳劑用藥合理用藥的培訓和監管。