藥師在藥物臨床試驗中的角色與定位

袁婷婷，余自成，杜靜，陳紅君（上海市楊浦區中心醫院（同濟大學附屬楊浦醫院）藥學部，上海 200090）

隨著醫藥衛生體制改革的不斷深入，取消藥品加成后，常規的調劑發藥工作不僅不會給醫院帶來任何效益，而且隨著智能化的不斷發展，這些工作也正逐步被自動化的機器所替代。醫療機構藥學工作面臨重大挑戰，藥師轉型迫在眉睫。根據《關于加強藥事管理轉變藥學服務模式的通知》（國衛辦醫發〔2017〕26 號），要求重點加強藥學專業技術服務。《藥物臨床試驗質量管理規范》（2020年第57 號）規定：研究者和臨床試驗機構應當指派有資格的藥師或者其他人員管理試驗用藥品。這些政策賦予了藥師新的職責。藥師的專業背景包括藥物化學、藥代動力學、臨床藥理學、藥物治療學等，因此醫院藥師可以在藥物臨床試驗領域找到自己的定位，本院參加藥物臨床試驗工作的藥師均取得藥學專業本科以上學歷并具有較好的英文基礎，取得主管藥師及以上職稱并經過藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）培訓，可以更好地發揮學科優勢，提供專業的服務。

1 藥物臨床試驗啟動前

1.1 參與立項審查

按照本院藥物臨床試驗機構辦公室標準操作規程（SOP）要求，申辦者是否可以在本機構開展臨床試驗需要事先聯系機構辦公室，經機構辦公室協同研究者評估項目可行性。作為機構辦公室管理人員，藥師可充分利用其專業知識和信息渠道的優勢，評估試驗方案設計的科學性和申辦者在行業內的專業度等，確保高質量的藥物臨床試驗在本機構的立項與開展。

1.2 參與倫理審查

大多數受試者缺乏法律意識和專業知識來維護自身合法權益[1]。倫理委員會的職責是保證受試者權益和安全。作為倫理審查委員之一的藥師在參與審查時可以從藥品的構效關系，藥代動力學過程等多方面對臨床試驗用藥品進行評估，并在倫理會議審查時發表觀點，以協助更好地保證受試者的相關權益[2]。

2 藥物臨床試驗進行中

2.1 參加啟動會

臨床試驗項目啟動會標志著項目的正式開展，啟動會上申辦者會對研究團隊的成員進行相關培訓。作為研究團隊成員之一的藥師應參加啟動會培訓，熟悉項目的訪視流程與發藥頻次等，與申辦者確認臨床試驗用藥品相關的接收、儲存、發放、回收等要求，以確保受試者入組后，藥師可以在每次隨訪時準確地將試驗用藥品發放給受試者。

2.2 GCP 藥房管理

2.2.1 GCP 藥房建設 《藥物臨床試驗機構管理規定》（2019年第101 號）要求藥物臨床試驗機構配備獨立的臨床試驗用藥房（以下簡稱GCP 藥房）。試驗用藥品作為整個試驗的核心，對試驗結果的可靠性起著至關重要的作用。為了規范臨床試驗過程，確保科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，本機構于2017年10月建成GCP藥房。為滿足試驗用藥品儲存溫濕度的需求，藥房配有帶鎖的藥品專用保險柜和2 ～8℃醫用冰箱，通過空調、除濕機、避光措施等更好地滿足了試驗用藥品的存放要求；同時設置了溫濕度實時監控系統，一旦藥房環境或冰箱超溫或者超濕，報警信息會及時發送至藥品管理員手機，管理員根據應急預案對異常情況及時處理；除了硬件設施外，機構根據臨床試驗用藥品的特殊管理要求，結合GCP 原則以及可操作性，制訂了GCP 藥房的管理制度和SOP，明確了GCP 藥師的崗位職責，優化了試驗用藥品的管理流程[3]。自2018年起，所有新啟動項目的試驗用藥品均存放于GCP 藥房，由GCP 藥房的專職藥師管理。

2.2.2 試驗用藥品管理 藥物臨床試驗過程中的關鍵環節是試驗用藥品的管理[4]。《藥品管理法》并沒有對臨床試驗用藥品的管理作出規定，GCP專職藥師需要根據試驗項目的方案要求妥善管理好臨床試驗用藥品，以確保受試者的用藥安全。在藥品入庫時，藥師首先要導出隨藥溫度計中記錄的在途溫度，確認試驗用藥品在運輸途中處于符合方案要求的溫度環境中，然后嚴格查驗試驗用藥品的數量、規格、批號等信息是否與倫理備案一致，如有不一致或者存在沒有備案的情況下一律拒收。目前藥物臨床試驗大都是電子化隨機系統，藥師在發藥前會收到1 份記載本次發藥數量、受試者編號、藥品編號等信息的郵件。在發藥時，由授權的臨床研究協調員（CRC）陪同受試者前來取藥，藥師與CRC 雙人核對確認受試者信息、藥品數量及編號無誤后，將試驗用藥品發給受試者。此外，藥師可以從研究者手冊中了解到試驗用藥品的基本信息以及臨床前研究資料。根據這些信息，藥師在發藥時給受試者做好用藥交代，內容包括試驗用藥品的用法、用量、注意事項以及叮囑受試者在下次隨訪時將未服用的藥品連同包裝一起歸還至GCP 藥房，從而避免受試者由于使用方法掌握不全面導致用藥差錯。每次隨訪時，藥師根據回收的藥品數量填寫藥品發放回收表以便研究者計算受試者的用藥依從性。這些流程對藥師提出了更高的要求，因為受試者用藥依從性直接關系到試驗用藥品的安全性及有效性的評估。

2.2.3 調配細胞毒性試驗用藥品 我院所有的細胞毒性藥品均由藥學部的靜脈用藥調配中心（PIVAS）集中配制。如有藥物臨床試驗中涉及到細胞毒性藥品的，在啟動前由機構辦公室聯系申辦者培訓PIVAS 的藥師和護士，確認藥品配制步驟和運輸流程。經過培訓的PIVAS 的藥師或護士配制好，藥師核對確認后，由授權的CRC 轉運至病房。病房中該項目授權的研究護士再次核對確認無誤后給受試者輸注，保障受試者的用藥安全。

2.2.4 GCP 藥房管理費標準 藥學服務是醫療服務的重要組成部分，藥師所提供的藥學專業技術服務應該有價值體現[5]。美國醫院藥師學會（ASHP）頒布的《臨床試驗用藥品管理指南》中提到，研究機構應該建立資助模式來支持臨床試驗藥房的運行，資助形式包括直接資助（從申辦者或研究者直接收回成本）、間接資助（贈款形式）、試驗保險基金等[6]。在2018年之前，我院試驗用藥品均在各個專業組由授權的藥品管理員負責管理，通常為該專業組的研究護士或研究醫師，因此研究者費包含了這部分的藥品管理費。而在GCP 藥房建成后，試驗用藥品均在GCP 藥房由專職藥師統一管理。不同項目試驗用藥品的種類、保管要求、發藥頻次、受試者入組數、研究周期均不相同。因此，機構辦公室根據以上幾個方面制訂合理的收費標準，向申辦者收取一定的藥房管理費，并在試驗開始前于合同中約定。

2.3 參與質量控制

新藥臨床試驗是以人為受試對象，其質量直接關系到公眾的健康，因此，質量控制應當貫穿于臨床試驗的全過程，保證試驗過程嚴謹，結果科學準確、并能充分保障受試者的權益[7]。我院藥物臨床試驗質量控制體系采取三級質控體系：項目質控、專業組質控和機構質控。在臨床試驗開始前，由主要研究者指定研究團隊中的一名人員作為一級質控員，在試驗過程中進行監督。而機構的質控員可由藥師擔任，對每個試驗項目在首例入組時、入組中期、最后一例出組后進行3 次質量控制。藥師憑借其專業背景和對方案的熟悉程度可以及時發現臨床試驗過程中存在的問題。例如：受試者是否符合入組標準、知情同意書簽署是否規范、合并用藥有無漏記、病例報告表（CRF）填寫與錄入是否及時、不良事件（AE）有無漏記等。藥師在質控發現問題后及時與研究醫師溝通并督促其改進。

2.4 主導試驗流程的信息化改造[8]

臨床試驗項目實施過程的記錄是數據產生與獲取的重要環節，信息化系統有助于實現此過程的可控性及規范性，提高臨床試驗的質量[9]。為改善傳統流程中手工操作環節繁多，紙質記錄存在容易遺失等不規范性問題，本機構辦公室的藥師提出了信息化改造的思路，并聯合信息工程師及其他相關行政職能部門，借鑒醫院信息系統（HIS）對普通患者就診信息的管理模式，結合醫院現有的實驗室信息系統（LIS）、醫學影像信息系統（PACS）和醫院藥品物流信息管理系統（SPD），通過在原有的HIS 上嵌入“臨床試驗”模塊的方式，自主設計了基于HIS 的藥物臨床試驗信息系統，實現了從受試者掛號篩選，研究病歷記錄，在線免費檢驗、檢查和試驗用藥品發放等全過程信息化管理。同時，為了確保受試者的權益和安全，質控藥師從全局視角對藥物臨床試驗中的每個環節和每個角色都通過GCP 信息系統進行了嚴格的權限設置。將臨床試驗受試者的掛號記賬、病歷記錄、檢驗、檢查、處方發藥等環節與臨床常規診療活動區分開來。此信息系統改造無需耗資額外引進新系統，卻顯著提高了研究者以及項目數據溯源的工作效率，具有較強的推廣價值。

3 藥物臨床試驗結束后

3.1 試驗用藥品的清點與回收

試驗用藥品包括試驗藥物和對照藥品，由于試驗藥物還未上市，其安全性和有效性暫未得到充分驗證，因此必須將受試者未用完的藥與空包裝回收。在GCP 藥房成立前，這些回收的藥與空包裝是放在各個臨床科室由研究醫師或者護士保管，存在丟失的風險。GCP 藥房成立后，這些回收品均統一暫存于GCP 藥房。在試驗結束時，由GCP 專職藥師與項目臨床監查員（CRA）共同清點試驗用藥品及包裝的剩余數，確認數目相符后，寄回至申辦者。

3.2 文件資料保管

藥物臨床試驗往往會產生大量的文件資料，這些文件資料是研究過程的源文件，是主管部門核查的依據。新版《藥物臨床試驗質量管理規范》規定：用于申請藥品注冊的臨床試驗的必備文件應當至少保存至試驗藥物被批準上市后5年。藥師作為藥物臨床試驗文檔管理員必須依照相應的文件管理制度與SOP，妥善保管好這些文件：對于電子文件，需要刻盤備份留檔；所有文件均應按照項目歸檔，保存在防火、防盜、防潮、防蟲的檔案室里，并定期檢查；對于文件的借閱認真審核并詳細記錄，以保證文件的真實與完整；對于合同約定到期需要銷毀的文件，在通知申辦者后銷毀并記錄。

4 結語

綜上所述，藥師在藥物臨床試驗全過程均可發揮作用。藥師參與藥物臨床試驗向研究醫師、受試者、申辦者提供了專業的藥學技術服務。隨著藥物臨床試驗機構備案制的落地，越來越多的醫療機構參與臨床研究，藥師應抓住機遇，發揮藥學專業優勢，不斷學習，補足臨床經驗不足等劣勢，進一步優化藥學專業服務在臨床試驗研究中的定位。

美國血液學/ 腫瘤學藥學協會（HOPA）也制定了《臨床試驗藥學服務（IDS）最佳實踐標準》，明確了臨床試驗藥學服務應成為住院和門診臨床試驗的一部分，為研究人員提供試驗相關的藥物信息、進行藥物審查，在試驗用藥品的存儲、分發和歸還等環節提供支持，雖然這些實踐標準是針對在腫瘤患者中進行藥物臨床研究的機構，但是這些原則和實踐適用于任何進行藥物臨床研究的場所[10-11]，藥師也應該充分借鑒美國相對成熟的IDS 實踐標準，以需求為導向，不斷完善臨床試驗藥學服務的內涵質量，為提高我國藥物臨床試驗的質量并與國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）接軌貢獻自己的力量[12]。