丙泊酚在犬麻醉中的應(yīng)用

杜志國，龍海斌，胡敏華

(廣州醫(yī)藥研究總院有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究開發(fā)中心/國家犬類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源庫，廣東 廣州 510240)

比格犬是國際通用的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)用犬，在藥物安全性評(píng)價(jià)、人類疾病模型開發(fā)、生物制劑制備、醫(yī)療器械研制以及教學(xué)實(shí)踐等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在利用犬(主要為Beagle犬)進(jìn)行科學(xué)研究的過程中，對(duì)犬的麻醉已經(jīng)成為實(shí)驗(yàn)過程中必須解決的難題。除了動(dòng)物倫理的原因，實(shí)驗(yàn)過程中減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不必要的疼痛和痛苦也可提高所獲得的科學(xué)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。疼痛和痛苦已被證明可導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生和內(nèi)分泌代謝狀態(tài)的激活，轉(zhuǎn)化為一系列效應(yīng)，如免疫反應(yīng)和愈合速度的下降，術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移保留的增加，以及慢性疼痛狀態(tài)的發(fā)展。因此，疼痛和痛苦可能是不受控制的實(shí)驗(yàn)變量，對(duì)研究結(jié)果有顯著影響。減少疼痛和痛苦的幅度，可使動(dòng)物的福利和科學(xué)成果都受益。

丙泊酚(propofol，2,6-二異丙基苯酚)是一種非巴比妥類靜脈麻醉藥，最初被用于誘導(dǎo)和維持人體麻醉[1-2]。其麻醉原理是通過藥物特異性機(jī)制調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。GABA作用于突觸后，會(huì)增加氯離子的電導(dǎo)，并使神經(jīng)元超級(jí)化而抑制神經(jīng)傳遞[3]。丙泊酚與其他靜脈注射麻醉使用的中樞神經(jīng)抑制劑相比，具有誘導(dǎo)麻醉迅速、催眠效果好和肌肉松弛良好的效果，且無累積效應(yīng)，麻醉完成后恢復(fù)快[4-5]。本文對(duì)獸醫(yī)臨床上丙泊酚麻醉犬的使用方法、臨床應(yīng)用及與其他麻醉劑復(fù)合麻醉的效果進(jìn)行了綜述，以供參考。

1 麻醉方案

丙泊酚可以滿足誘導(dǎo)麻醉時(shí)安全和迅速誘導(dǎo)的要求，有效地用于犬的麻醉誘導(dǎo)和維持。在要求犬快速恢復(fù)的臨床情況下，丙泊酚效果優(yōu)于傳統(tǒng)麻醉劑。Maney等[6]報(bào)道，利用丙泊酚進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉，恢復(fù)時(shí)間短、不良事件發(fā)生率低。丙泊酚與多種麻醉前用藥的配伍可作為一種安全可靠的靜脈麻醉方案使用，用于犬的誘導(dǎo)、維持麻醉和鎮(zhèn)靜。在麻醉過程中，應(yīng)根據(jù)犬的具體反應(yīng)調(diào)整丙泊酚的使用劑量，因?yàn)槿畬?duì)麻醉劑需求存在差異。

1.1 誘導(dǎo)麻醉

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6-11]，丙泊酚誘導(dǎo)麻醉時(shí)的靜脈注射劑量為2～6 mg/kg，劑量的差異與麻醉前用藥、注射速度、犬個(gè)體差異均有關(guān)系。Raillard等[8]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)麻醉時(shí)較慢的丙泊酚注射速度(由每分鐘4 mg/kg)降低到1.3 mg/kg)，可顯著減少麻醉誘導(dǎo)所需的丙泊酚劑量(由(5.0±0.9)mg/kg減少到 (3.5±1.2)mg/kg)。Boveri等[12]為確定犬身體狀況評(píng)分(body condition score, BCS)是否影響氣管插管時(shí)丙泊酚的誘導(dǎo)麻醉使用劑量，將犬分為正常體重組(BCS 4～5)和超重組(BCS>6)，并記錄丙泊酚誘導(dǎo)麻醉以實(shí)現(xiàn)氣管插管時(shí)的總劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重組犬的丙泊酚用量低于正常BCS組時(shí)，即可達(dá)到允許氣管插管的效果。較低劑量的丙泊酚可減少超重/肥胖犬誘導(dǎo)麻醉后發(fā)生呼吸暫停的幾率。

1.2 維持麻醉

丙泊酚維持麻醉時(shí)靜脈注射的劑量為0.3～0.5 mg/(kg·min)，劑量的差異與麻醉前用藥、疼痛反應(yīng)、犬個(gè)體差異均有關(guān)系[5,9,13-15]。丙泊酚維持麻醉的持續(xù)時(shí)間可達(dá)2 h以上，麻醉結(jié)束后犬恢復(fù)狀態(tài)良好[5,9]。 丙泊酚維持麻醉可用于犬整形外科手術(shù)、顱內(nèi)疾病犬進(jìn)行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢測(cè)、卵巢子宮切除術(shù)等過程[13-15]。

1.3 復(fù)合麻醉

由于丙泊酚沒有明顯的鎮(zhèn)痛作用且其代謝迅速，在很多情況下需要與其他鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用。丙泊酚結(jié)合鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛劑用于誘導(dǎo)和維持麻醉時(shí)，麻醉質(zhì)量較好。丙泊酚與芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、右美托咪定(dexmedetomidine)等鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用時(shí)，丙泊酚的使用劑量應(yīng)適當(dāng)降低[16-20]。

Andreoni等[21]使用丙泊酚、芬太尼作為復(fù)合麻醉的方案麻醉犬。麻醉前用藥為乙酰丙嗪(acepromazine maleate，0.03 mg/kg或0.05 mg/kg)和卡洛芬(carprofen，4 mg/kg)。用丙泊酚誘導(dǎo)麻醉(4.0 mg/kg)5 min后，靜脈注射給予芬太尼(2 μg/kg)和阿托品(atropine sulfate，40 μg/kg)。然后根據(jù)犬的狀態(tài)用丙泊酚以每分鐘0.3～0.5 mg/kg的速度進(jìn)行靜脈輸注維持麻醉。結(jié)果發(fā)現(xiàn)此方案在歷時(shí)(131±38.5)min的手術(shù)期內(nèi)提供了可靠的麻醉和鎮(zhèn)痛效果。雖然麻醉結(jié)束后恢復(fù)期較長，但是恢復(fù)期平穩(wěn)安靜，恢復(fù)效果好。

Abdel-Hady等[22]利用阿托品(0.03 mg/kg)，甲苯噻嗪(xylazine，0.25 mg/kg)，氯胺酮(ketamine HCl，10.2 mg/kg)和丙泊酚(5 mg/kg)的復(fù)合麻醉方案麻醉犬。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此麻醉方案在數(shù)秒內(nèi)迅速起到麻醉效果，麻醉效果維持約29 min，麻醉過程中的鎮(zhèn)痛、肌肉松弛效果均達(dá)到要求。犬在麻醉后約68 min內(nèi)非常順利地恢復(fù)，麻醉結(jié)束后副作用很小。

Martinez-Taboada等[23]比較丙泊酚和酮體素(丙泊酚-氯胺酮混合物)對(duì)健康犬的誘導(dǎo)麻醉效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2種藥物鎮(zhèn)靜作用相似，酮體素比丙泊酚氣管插管和誘導(dǎo)質(zhì)量要好。但丙泊酚與氯胺酮的聯(lián)合使用效果并不理想，容易引起犬呼吸抑制[24-26]。氯胺酮與丙泊酚聯(lián)合使用用于誘導(dǎo)麻醉的具體效果存在爭議，建議慎重選擇此種麻醉方案。

筆者在科研實(shí)驗(yàn)過程中，利用丙泊酚對(duì)實(shí)驗(yàn)用比格犬進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉、復(fù)合麻醉40余次。根據(jù)筆者臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，丙泊酚應(yīng)用于比格犬的誘導(dǎo)麻醉劑量為5～6 mg/kg。丙泊酚與鹽酸賽拉嗪(即甲苯噻嗪，xylazine，商品名：速眠新Ⅱ)聯(lián)合使用，丙泊酚劑量適當(dāng)降低為4～5 mg/kg，鹽酸塞拉嗪的劑量為0.05 mL/kg，即可維持約30 min的麻醉效果。麻醉過程中誘導(dǎo)迅速，肌松效果好，麻醉恢復(fù)過程平穩(wěn)。但麻醉過程中存在呼吸抑制情況，且抑制程度與丙泊酚劑量、注射速度均有聯(lián)系。

2 臨床應(yīng)用

在獸醫(yī)臨床上，丙泊酚常用于犬喉部功能檢查和腹腔手術(shù)過程中的麻醉。根據(jù)臨床具體要求，麻醉方式主要有誘導(dǎo)麻醉(亦可用于短時(shí)間內(nèi)的保定檢查)、維持麻醉和復(fù)合麻醉等。以上麻醉方式均取得了良好的麻醉效果。同時(shí)，亦有研究探索了丙泊酚在抗炎過程中的積極作用。

2.1 在喉部檢查時(shí)的應(yīng)用

硫噴妥鈉(thiopental)被認(rèn)為是喉部檢查的首選藥物，但硫噴妥鈉在某些國家為禁售藥物，丙泊酚是目前喉部檢查較為常用的藥物[27]。Smalle等[28]經(jīng)過臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)丙泊酚在檢查時(shí)間較短的情況下為喉部評(píng)估提供了足夠的條件，在犬的喉鏡檢查中是有效的。Radkey等[27]發(fā)現(xiàn)，乙酰丙嗪(0.03 mg/kg)、布托啡諾(butorphanol，0.2 mg/kg)和丙泊酚(0.5 mg/kg)的麻醉組合提高了喉部檢查的質(zhì)量，檢查過程中的喉部評(píng)分明顯高于單獨(dú)使用丙泊酚。在解決麻醉劑影響喉部功能的問題上，多沙普侖(doxapram)可以克服由這些麻醉藥物導(dǎo)致的對(duì)杓狀肌運(yùn)動(dòng)的負(fù)面影響[26-28]。

2.2 在腹腔手術(shù)時(shí)的應(yīng)用

2.2.1 一般腹腔手術(shù)

Kisani等[29]利用甲苯噻嗪(2 mg/kg)和丙泊酚(6 mg/kg)復(fù)合麻醉方案，麻醉前用藥為阿托品(0.04 mg/kg)，用于犬卵巢子宮切除術(shù)、胃切開術(shù)、腸切除術(shù)和吻合術(shù)過程中的麻醉。Suarez等[15]利用丙泊酚在犬卵巢子宮切除術(shù)中進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉(5.8 mg/kg)和維持麻醉(0.37 mg/(kg·min))，麻醉前用藥為乙酰丙嗪(0.01 mg/kg)和嗎啡(0.4 mg/kg)。二者通過臨床使用，均發(fā)現(xiàn)丙泊酚可實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)、快速誘導(dǎo)麻醉和令人滿意的維持麻醉，達(dá)到滿足一般腹腔手術(shù)要求的麻醉效果。

2.2.2 在剖腹產(chǎn)中的應(yīng)用

不同于一般的腹腔手術(shù)，在剖腹產(chǎn)手術(shù)的過程中，術(shù)后1 h內(nèi)是關(guān)鍵時(shí)間。麻醉導(dǎo)致的母犬嗜睡和新生兒活力下降會(huì)導(dǎo)致幼犬初乳攝入量減少和死亡率增加。丙泊酚注射后可以快速在體內(nèi)代謝，犬恢復(fù)比較迅速和順利。雖然丙泊酚能穿過胎盤屏障，但它能迅速從新生兒體內(nèi)循環(huán)中清除[11]。

Doebeli等[11]驗(yàn)證了丙泊酚在剖腹產(chǎn)中誘導(dǎo)麻醉對(duì)新生兒活力的影響，使用改良阿普伽新生兒評(píng)分(modified apgar score)方法對(duì)81只幼犬進(jìn)行了評(píng)分同時(shí)監(jiān)測(cè)母犬在誘導(dǎo)麻醉后的狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙泊酚誘導(dǎo)麻醉(2 ～6 mg/kg)對(duì)初生幼犬的Apgar評(píng)分有一定影響，但不影響幼犬的成活率，可以用于接受緊急剖腹產(chǎn)母犬的誘導(dǎo)麻醉。

Vilar等[10]利用麻醉前用藥為嗎啡(0.2 mg/kg)，用丙泊酚(3 mg/kg)誘導(dǎo)麻醉母犬，然后利用利多卡因(lidocaine，濃度2%, 劑量0.15～0.20 mL/kg)進(jìn)行硬膜外麻醉，根據(jù)情況利用適量丙泊酚維持麻醉，直至完全取出所有幼犬，然后用七氟醚繼續(xù)進(jìn)行麻醉的麻醉方案，應(yīng)用于犬剖腹產(chǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此種麻醉方案需要較低濃度的七氟醚，手術(shù)期間表現(xiàn)出較高的麻醉質(zhì)量，并且幼犬在出生后立即顯示出活力。

2.3 抗炎作用

越來越多動(dòng)物和人類研究結(jié)果表明，丙泊酚在急性炎癥過程中發(fā)揮抗炎保護(hù)作用[30]。Hernandez-Jimenez等[31]在油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷犬模型中使用丙泊酚預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物具有抗炎作用，對(duì)抗炎癥和肺損傷具有潛在的治療作用。Pei等[30]探索了丙泊酚對(duì)犬外周血單核細(xì)胞的抗炎作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非細(xì)胞毒性劑量的丙泊酚顯著抑制脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的犬外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中一氧化氮(NO)的釋放和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的基因表達(dá)。非細(xì)胞毒性劑量的丙泊酚預(yù)處理，可降低PBMCs中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible NO synthase, iNOS)的蛋白表達(dá)；通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65蛋白的核轉(zhuǎn)位來下調(diào)犬PBMCs中LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2.4 其他應(yīng)用

除以上應(yīng)用外，丙泊酚還有一些其他方面的應(yīng)用。Ahn等[32]首次報(bào)道了1例丙泊酚和呋塞米(furosemide)聯(lián)合使用治療氟喹酮(afloqualone)中毒的病例，取得了一定的療效。氟喹酮是一種用于治療人背部疼痛的肌肉松弛藥，藥物對(duì)犬的毒性作用包括嘔吐、呼吸抑制、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、心動(dòng)過緩和血尿。Gommeren等[33]和Heidenreich等[34]報(bào)道丙泊酚和苯巴比妥聯(lián)合使用具有治療門體分流術(shù)(portosystemic shunt，PSS)導(dǎo)致的持續(xù)癲癇狀態(tài)(status epilepticus，SE)的作用。Bullock等[35]報(bào)道，在執(zhí)行安樂死時(shí)，先用丙泊酚誘導(dǎo)麻醉，而后靜脈注射戊巴比妥類藥物，犬死亡過程中肌肉活動(dòng)顯著減少。Batista等[36]利用丙泊酚、氯胺酮和右美托咪定麻醉犬后，采集犬附睪精液，發(fā)現(xiàn)精液質(zhì)量與常規(guī)采集精液相比，質(zhì)量沒有顯著變化。

3 丙泊酚引起的不良反應(yīng)

Cattai等[37]分析了使用丙泊酚靜脈注射麻醉導(dǎo)致犬肌陣攣的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1.2%的犬在接受靜脈注射麻醉后產(chǎn)生了肌陣攣的現(xiàn)象，需要進(jìn)行藥物治療。筆者利用丙泊酚對(duì)實(shí)驗(yàn)用Beagle犬進(jìn)行麻醉的過程中，暫未發(fā)現(xiàn)此類癥狀。

丙泊酚在大豆油、甘油和純化的卵磷脂乳液中形成1%的溶液[38]，是一種懸浮在乳液系統(tǒng)中的麻醉劑，乳液主要成分為蛋黃卵磷脂和大豆油。對(duì)這些物質(zhì)過敏的犬使用丙泊酚可能會(huì)引起過敏癥狀。Onuma等[39]驗(yàn)證對(duì)蛋黃卵磷脂和大豆油過敏的犬與注射丙泊酚而引起的不良事件發(fā)生率的關(guān)系。基于過敏原特異性免疫球蛋白E(IgE)試驗(yàn)的結(jié)果，選擇14只高抗體滴度的犬(高IgE組)和7只低抗體滴度的犬(正常IgE組)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高IgE組和正常IgE組中，丙泊酚給藥后過敏反應(yīng)的發(fā)生率分別為21.4%和14.3%，平均組胺濃度分別為(167.9±94.5) nmol/L和(65.7±40.3) nmol/L。2組動(dòng)物過敏反應(yīng)均較為輕微，沒有出現(xiàn)類似休克這種嚴(yán)重的過敏反應(yīng)癥狀。對(duì)蛋黃卵磷脂或大豆油有過敏性疾病史的犬使用丙泊酚時(shí)，建議仔細(xì)進(jìn)行圍術(shù)期麻醉監(jiān)測(cè)和準(zhǔn)備備用的麻醉方案。

同時(shí)，丙泊酚保存不當(dāng)，乳液易繼發(fā)細(xì)菌感染。Franci等[40]報(bào)道過一起由于誤用細(xì)菌感染的丙泊酚進(jìn)行麻醉，導(dǎo)致犬死亡的案例。

4 結(jié)語

隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的高速發(fā)展，犬類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開發(fā)與利用規(guī)模隨之加大，對(duì)其麻醉方案的要求也會(huì)更加的多樣化。在實(shí)驗(yàn)過程中，對(duì)實(shí)驗(yàn)用犬進(jìn)行安全、可靠的麻醉與保定，是取得實(shí)驗(yàn)成功的一個(gè)重要基礎(chǔ)。但目前為止，對(duì)不同實(shí)驗(yàn)條件下犬的麻醉、保定方案仍有待完善。

丙泊酚作為一種麻醉藥品，在獸醫(yī)臨床上已得到較為廣泛的認(rèn)可與利用。本文綜合分析了獸醫(yī)臨床上丙泊酚用于麻醉犬的使用方式與臨床應(yīng)用的方法。這些使用經(jīng)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)用犬麻醉方案的制定具有很大借鑒意義，可為制定不同要求的麻醉方案提供參考。但受犬品系多樣、個(gè)體大小、營養(yǎng)狀態(tài)差異等因素的影響，還需技術(shù)人員結(jié)合實(shí)驗(yàn)犬本身的特點(diǎn)及狀態(tài)，合理制定麻醉方案。