共病廣泛性焦慮障礙對抑郁癥患者執行功能的影響：多中心回顧性病例對照研究

耿文奇，段艷平，蔣 靜，李 濤，張克讓，朱 剛，于 欣，史麗麗，魏 鏡

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院心理醫學科，北京 100730 2山西醫科大學第一醫院精神衛生科，太原 030001 3中國醫科大學附屬第一醫院精神醫學科，沈陽 110001 4北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所 國家精神心理疾病臨床醫學研究中心，北京 100191

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種常見的心理障礙，典型特征為顯著而持續的情緒低落，具有高患病率、高復發率、高致殘率和高自殺率的特點，其醫療負擔居所有疾病第2位[1]。執行功能損傷是認知功能損害的一種，包括語言流暢度降低、信息處理速度減慢等，是MDD的常見表現，亦可能是獨立于情感癥狀的核心癥狀[2]。廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)以持續性焦慮、擔心，伴軀體及認知異常為主要特征[3]，其認知功能損害多見于注意、執行功能及工作記憶等領域[4]。MDD與GAD具有較高的共病率[5-6]，伴焦慮癥狀的MDD患者執行功能損害可能更為嚴重[7]。本研究根據執行功能神經心理學測驗結果，比較有/無GAD及不同焦慮水平的MDD患者執行功能差異，為進一步探究焦慮對MDD認知功能損害的影響提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

1.1.1 研究對象

回顧性收集并分析2014年2月至2016年1月北京協和醫院、山西醫科大學第一醫院、中國醫科大學附屬第一醫院MDD患者及同期精神健康對照者(來自門診患者)臨床資料。

MDD患者納入標準[8-9]：(1)年齡18～55歲，性別不限；(2)MDD、GAD診斷標準依據中文版簡明國際神經精神訪談(mini-international neuropsychiatric interview, MINI)，且漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton depression scale-17，HAMD-17)評分≥14分；(3)焦慮水平的評定依據漢密爾頓焦慮量表(Hamil-ton anxiety scale，HAMA)，>7～14分為輕度焦慮，>14～29分為中度焦慮，>29分為重度焦慮[9]；(4)MDD為首發或復發均可，復發者近3年內抑郁發作≥2次；(5)近2周內未系統服用抗抑郁藥。排除標準：(1)難治性抑郁，即既往2種不同種類的抗抑郁藥物足量足療程治療后病情仍未改善的病例；(2)有精神病性障礙、酒精/物質依賴或認知障礙史；(3)伴有嚴重或不穩定的軀體疾病者；(4)有癲癇病史者(高熱驚厥者除外)；(5)近3個月電休克治療者；(6)有精神疾病家族史者；(7)神經心理學測驗、臨床評估、MINI結果或基線資料缺失者。

精神健康對照者納入標準：(1)年齡18～55歲，性別不限；(2)不符合MDD或GAD的診斷，且無其他精神疾病者。排除標準：(1)有精神疾病家族史；(2)神經心理學測驗、臨床評估、MINI結果或基線資料缺失者。

1.1.2 分組

依據是否合并GAD，將納入的MDD患者分為MDD+GAD組、MDD-GAD組，精神健康對照者為對照組。

本研究已通過牽頭單位北京大學第六醫院倫理委員會審批[審批號：(2013)倫審第(29)-1號]。

1.1.3 樣本量估計及偏倚控制

預實驗共納入16例MDD患者及11名對照者，兩組年齡、性別及受教育水平無顯著差異。根據神經心理學測驗結果，在α=0.05，1-β=0.80單側檢驗水平上，比較兩組均值所需樣本量公式：n=[2(uα+uβ)σ/δ]2，其中n為所需樣本例數(兩組合計)，σ為總體標準差估計值(8.054)，δ為容許誤差(0.5倍標準差)，計算出MDD患者及精神健康對照組所需樣本總量為208例。

多中心研究設計可減少研究對象來源偏倚，選擇連續入組的方式可減少選擇偏倚。

1.2 觀察指標

1.2.1 基線資料

通過自制的人口學資料問卷收集患者年齡、性別、受教育年限等。

1.2.2 執行功能評估

采用MATRICS 共識認知成套測驗(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)評估執行功能[8,10]，其中包括：(1)動物流暢性測驗(animal fluency test, AFT)，要求受試者在1 min內盡可能多、不重復地說出動物的名字。其反映詞語流暢(verbal fluency)功能，受試者說出的動物名字數目越多提示該項功能越好。(2)符號編碼分測驗(brief assessment of cognition in schizophrenia-symbolic coding, BACS-SC)，受試者對照標準模板，在90 s內將與不同符號對應的數字選出并逐一填寫在特定空格內,其反映信息處理速度，正確的數目越多提示該項功能越好。(3)顏色連線測驗(color trail test, CTT)，要求受試者盡可能快地依序連接隨機分布在一張紙上的從1至25的數字圓圈，其中CTT-1僅有單色圓圈，而CTT-2為紅黃兩色圓圈，要求受試者交替顏色連接，即紅1-黃2-紅3-黃4……記錄完成時間,其反映定勢轉移能力，所需時間越短提示該項功能越好。(4)Stroop色詞測驗(Stroop color word test，SCWT)，要求受試者在45 s內盡可能多地按順序念出紙上字的顏色(例如紅色的“綠”字應念為“紅”),其反映抑制功能，正確數目越多提示該項功能越好。

1.3 統計學處理

采用Epidata中文版3.0軟件進行數據雙錄入，對不一致的數據核查原始病歷資料并重新確認。采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。HAMD-17評分、HAMA評分及AFT、BACS-SC、SCWT結果等計量資料符合正態分布，以均數±標準差表示，3組比較采用單因素方差分析，組間比較采用LSD法；年齡、受教育年限、CTT結果等計量資料為偏態分布，以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。性別為計數資料，以頻數(百分數)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關法分析HAMA評分與AFT、BACS-SC、CTT、SCWT結果的相關性。雙側檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共招募264例符合納入標準的MDD患者，排除14例無神經心理學測驗結果、8例無臨床評估結果、6例無MINI結果、6例基線資料缺失者，最終入選230例。其中MDD+GAD組86例、MDD-GAD組144例。共招募85名符合納入標準的對照者，排除4名無神經心理學測驗結果、4名無MINI結果者，最終入選77名。MDD+GAD組HAMD-17評分(22.02±4.2)分，HAMA評分(20.90±4.62)分。MDD-GAD組HAMD-17評分(22.91±6.29)分，HAMA評分(21.33±7.81)分。3組年齡、性別無統計學差異(P>0.05)。對照組受教育年限較MDD+GAD組與MDD-GAD組長(P<0.05)，MDD+GAD組與MDD-GAD組受教育年限無統計學差異(P>0.05)(表1)。

2.2 3組執行功能比較

MDD+GAD組和MDD-GAD組AFT、BACS-SC、SCWT的正確數目均較對照組少，CTT的完成時間較對照組長(P均<0.05)。MDD+GAD組AFT的正確數目多于MDD-GAD組(P<0.05)，CTT、BACS-SC、SCWT結果與MDD-GAD組無顯著性差異(P均>0.05)(表2)。

2.3 不同焦慮水平的抑郁癥患者執行功能差異

輕度焦慮患者AFT、BASC-CS、SCWT的正確數目少于中度、重度焦慮患者(P均<0.05)，中度焦慮與重度焦慮患者無顯著性差異(P>0.05)。輕度、中度、重度焦慮患者CTT結果無顯著性差異(P均>0.05)(表3)。

2.4 焦慮水平與執行功能的相關性

Spearman相關分析結果表明，HAMA評分與AFT(rs=0.26,P<0.001)、BASC-CS(rs=0.26,P<0.001)、SCWT(rs=0.27,P<0.001)結果的正確數目呈正相關，與CTT的完成時間無線性相關(rs=-0.11,P=0.106)。

3 討論

本研究結果顯示，MDD+GAD組和MDD-GAD組AFT、BACS-SC、SCWT的正確數目均較對照組少，CTT的完成時間較對照組長(P均<0.05)；MDD+GAD組AFT的正確數目多于MDD-GAD組(P<0.05)，CTT、BACS-SC、SCWT結果與MDD-GAD組無顯著性差異(P均>0.05)。Spearman相關分析結果表明，HAMA評分與AFT(rs=0.26,P<0.001)、BASC-CS(rs=0.26,P<0.001)、SCWT(rs=0.27,P<0.001)的正確數目呈正相關，與CTT的完成時間無線性相關(rs=-0.11,P=0.106)。

表 1 一般臨床資料

表 2 MDD+GAD組、MDD-GAD組與對照組執行功能比較

表 3 不同焦慮水平的抑郁癥患者執行功能差異比較

MDD與GAD具有較高的共患病率，且二者均引起執行功能在內的認知功能損害，了解MDD合并GAD患者的認知功能變化有利于臨床制定有效的干預措施。既往研究顯示，MDD患者中，45%～67%共病焦慮障礙或存在焦慮癥狀[5-7]，Blanco等[11]對美國普通成年人的抽樣調查(n=43 093)顯示，MDD共病GAD的比率為17.6%。Kircanski等[6]對31例MDD患者進行研究，發現共病GAD者13例(41.93%)。本研究230例MDD患者中，合并GAD的比率為37.39%，接近Kircanski等[6]的研究結果，但明顯高于文獻[11]報道。可能與研究人群的不同或GAD/MDD的診斷標準不同有關。本研究通過訪談的方式對GAD進行診斷，而非簡單采用HAMA評估焦慮癥狀，且排除其他類型的焦慮障礙，診斷更為精確。

共病GAD對MDD患者執行功能的影響尚不確定。Pia等[12]研究發現，與健康人群相比，共病焦慮障礙的MDD患者精神運動速度功能(執行功能下屬的功能領域之一)損害不顯著，而單純MDD患者存在明顯的該功能損害。Deluca等[13]對老年MDD患者的研究發現，共病GAD或驚恐障礙的MDD患者較不共病組記憶功能更差，但執行功能領域差異不明顯。Camacho等[14]對社區中老年人群的焦慮抑郁癥狀與認知功能進行相關性分析，發現有中重度焦慮和抑郁癥狀者存在信息處理速度等領域的認知損害，但詞語流暢功能無明顯下降。本研究結果顯示，與無共病GAD的MDD患者比較，共病GAD者的信息處理速度、定勢轉移、抑制功能無顯著性差異，詞語流暢功能損害較輕，與上述報道結果相近。

近年來關于不同焦慮水平對MDD患者執行功能影響的研究逐漸增多。Liu等[15]對162例MDD患者的焦慮水平及認知功能進行評估，發現HAMA評分與執行功能測驗結果呈負相關，即焦慮水平越高的患者執行功能越差。何小婷等[7]的研究中，伴焦慮癥狀的MDD患者執行功能損害程度比無焦慮癥狀者更嚴重，且HAMA中的精神性焦慮因子得分與WCST結果呈正相關，但未發現HAMA總分與WCST結果具有相關性。即精神性焦慮水平越高，患者的執行功能越差，但整體焦慮水平與執行功能無明顯相關。本研究結果顯示，輕度焦慮患者的AFT、BASC-CS、SCWT正確數目少于中度、重度焦慮患者，中度焦慮與重度焦慮患者之間比較無顯著性差異；進一步行Spearman相關分析發現，HAMA評分與AFT、BASC-CS、SCWT的正確數目呈正相關。提示，隨焦慮程度的加重，MDD患者的詞語流暢度、信息處理速度、抑制等執行功能損害逐漸減輕。但本文未發現HAMA評分與CTT完成時間呈線性相關，原因尚不清楚。本研究結果與既往報道存在不一致之處，分析可能原因：(1)對執行功能的評估中，選用的神經心理學測驗不同；(2)研究對象的年齡及受教育年限等人口學特征可能存在差異；(3)研究對象的焦慮、抑郁水平及抑郁發作持續時間、復發次數等臨床特征可能存在差異。

關于焦慮對MDD患者執行功能影響的機制，研究者提出了若干假說。MDD患者精神運動速度常有下降[16]，測驗環境可能對焦慮患者存在“激動”效應，使其精神運動速度提升，可抵消抑郁的部分負向影響，且隨焦慮程度的加重，此現象可能愈發明顯，故表現為共病GAD或焦慮程度嚴重者整體認知功能損害程度減輕。Dutke等[17]研究發現，具有“考試焦慮”者在完成復雜任務時信息處理速度(屬于執行功能領域)、工作記憶等認知功能下降，而完成簡單任務時信息處理速度提升，即任務難度會影響焦慮對認知功能的影響。Leonard等[4]發現，盡管GAD患者主觀認知損害明顯，但各項神經心理測驗結果與健康人群無明顯差異，其中記憶、注意、執行功能領域測驗得分略高于健康人群，即“熱認知”受損，而“冷認知”受損不顯著。此結果支持Eysenck等[18]提出的注意控制理論，即焦慮可通過影響抑制和轉移兩項功能降低信息處理效率，但可通過“補償策略”減輕認知功能的損害，當焦慮程度過高時，注意控制能力下降，認知有效性才出現下降。Shi等[19]對該理論的相關研究進行薈萃分析，發現受試者年齡及焦慮嚴重程度影響其認知有效性，年輕及輕中度焦慮患者的認知有效性受損不明顯。Jenkins等[20]對處于緩解期的青少年MDD患者進行功能性磁共振成像評估，發現其認知調控網絡活動減少，而共病焦慮者凸顯網絡與情感網絡活動增多。認為可能是焦慮對MDD認知損害具有代償作用，也提示共病焦慮可能是MDD的一種特殊亞型。本研究納入的MDD患者均為中青年，總體焦慮水平為中度，結果提示伴有焦慮的MDD患者執行功能損害較輕，符合上述理論解釋。

本研究局限性：(1)為橫斷面研究，雖在一定程度上能闡述共病GAD或不同焦慮水平對MDD患者執行功能的影響，但無法證實其因果關系，未來可進行隊列研究以進一步驗證。(2)本研究招募的對照組雖為醫院門診患者(連續入組)，但醫護人員較多，其較普通人群受教育年限更高，且對照人群的基線資料與研究組匹配，存在選擇偏倚。(3)MDD患者也可共病驚恐障礙、社交恐懼等焦慮障礙，可能存在交互影響，影響本研究結果的判定。未來可進行多中心、大樣本前瞻性研究進一步分析共病焦慮對MDD患者執行功能的影響。

綜上，共病GAD可能減輕MDD患者詞語流暢功能的損害；且隨焦慮程度增加，MDD患者的詞語流暢度、信息處理速度、抑制等執行功能受損得到一定改善。

作者貢獻：耿文奇負責數據錄入、整理、分析及文章撰寫；史麗麗負責指導研究思路及文章撰寫；段艷平、李濤、蔣靜參與臨床診斷與評估；張克讓、朱剛、魏鏡負責督導研究進程并指導研究思路；于欣負責多中心協調工作。

利益沖突：無