人乳頭瘤病毒疫苗臨床應用中國專家共識

通信作者：馬 丁，魏麗惠，謝 幸，孔北華

1華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院婦產科，武漢 430030，E-mail：dma@tjh.tjmu.edu.cn 2北京大學人民醫院婦產科，北京 100044，E-mail：weilhpku@163.com 3浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，杭州 310006，E-mail：xiex@zju.edu.cn 4山東大學齊魯醫院婦產科，濟南 250012，E-mail：kongbeihua@sdu.edu.cn

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗接種是預防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相關疾病的一級預防措施。對于一般人群的HPV疫苗接種已有規范性指南，但對于高危、特殊人群如何接種HPV疫苗，尚未達成共識。中華醫學會婦科腫瘤學分會與中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會組織專家，依循醫學證據，結合我國國情和臨床實際，達成以下共識。

1 人乳頭瘤病毒及其流行病學

HPV是雙鏈DNA病毒，可引起人體皮膚黏膜上皮增生[1]。HPV主要通過性生活或密切接觸傳播。80%以上的女性一生中至少有過一次HPV感染，90%以上的HPV可在感染2年內自然清除，僅不足1%的患者發展至子宮頸癌前病變和子宮頸癌[2-3]。高危型HPV持續性感染是下生殖道高級別上皮內病變和癌發生的必要因素，已成為嚴重威脅女性健康的公共衛生問題。

1.1 基因型別和分類

目前已確定的HPV型別有200余種，根據其致癌性分為高危型和低危型。我國國家藥品監督管理局根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)的建議，將HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定義為高危型，而將HPV 26/53/66/73/82定義為中危型[4]，其中以HPV 16/18誘發癌變的風險最高。

1.2 感染率和基因型分布

一項納入了194項研究、1 016 719名女性的薈萃分析結果顯示，子宮頸細胞學正常的女性，高危型HPV感染率為11.7%[5]。隨著病變級別的加重，HPV感染率明顯上升，其在子宮頸細胞學結果為無明確意義的非典型鱗狀上皮細胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)改變的女性中為52.5%，在低級別鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepi-thelial lesion，LSIL)的女性中為74.8%，在高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)的女性中高達88.9%[6]。子宮頸癌患者中HPV 16的感染率為55.2%，HPV 18的感染率為14.2%，其他型別的HPV按其感染率排序依次為HPV 45、33、58、31、52、35、39、59[7]。此外，關于HPV 16的感染率，鱗癌(61.7%)高于腺癌(50.0%)；而關于HPV 18、HPV 45的感染率，腺癌(32.3%、11.9%)高于鱗癌(8.3%、5.4%)[8]。

在中國170萬名一般人群中開展的HPV流行病學研究發現，最常見的5種HPV型別分別為HPV 16(3.52%)、HPV 52(2.20%)、HPV 58(2.10%)、HPV 18(1.20%)和HPV 33(1.02%)。我國子宮頸細胞學正常女性高危型HPV的感染率約為7.1%，而ASCUS、LSIL、HSIL女性高危型HPV的感染率分別為37.1%、90.9%和93.06%[9]。69.1%的子宮頸浸潤癌歸因于HPV 16/18感染[8]。子宮頸鱗癌中，HPV 16(76.7%)和HPV 18(7.8%)感染最常見，其次是HPV 31(3.2%)、HPV 52(2.2%)、HPV 58(2.2%)和HPV 33(1.0%)；子宮頸腺癌中HPV 16和HPV 18的感染率分別為35.1%和30.6%[10]。

1.3 感染相關疾病負擔

HPV感染相關疾病在世界范圍內造成了巨大的衛生和經濟負擔。HPV感染所致癌癥比例存在顯著地域差異，在澳大利亞、新西蘭和美國，不足3%的女性癌癥歸因于HPV感染；在印度和撒哈拉以南的非洲地區，超過30%的女性癌癥歸因于HPV感染[11]。高危型HPV感染與全球約4.5%的癌癥新發病例相關(約63萬例)，其中女性約57萬例(8.6%)，男性約6萬例(0.8%)[12]。據報道，2018年全球范圍內子宮頸癌新發病例約57.0萬例[13]，死亡病例約31.1萬例，已成為15～44歲女性第2位常見腫瘤和第3位死亡原因[14]。我國子宮頸癌新發病例約10.6萬例，每年死亡病例約4.8萬例[15]。幾乎100%的子宮頸癌、88%的肛門癌、50%的陰莖癌、43%的外陰癌以及口咽癌等腫瘤均與高危型HPV持續性感染有關[16]。

低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病變，約90%的生殖器疣由HPV 6/11感染引起[17]。全球生殖器疣患病率(包括新發和復發病例)為(160～289)/10萬(中位數為194.51/10萬)，其中男性新發生殖器疣發病率為(103～168)/10萬(中位數為137/10萬)，女性發病率為(76～191)/10萬(中位數為120.5/10萬)[12]。

2 人乳頭瘤病毒疫苗

2.1 免疫機制

HPV疫苗主要誘導機體體液免疫反應，產生的中和性抗體在HPV進入機體時即可與病毒抗原結合，從而防止HPV感染。通過預防初次HPV感染和減少持續性HPV感染可阻斷子宮頸癌前病變的發生和發展。疫苗產生的抗體可透過血管壁，在局部上皮組織形成較高濃度。當HPV通過黏膜上皮的細微傷口接觸基底層細胞時，位于上皮組織中的抗體即可與病毒結合，發揮中和作用。

2.2 免疫原性

國內外研究顯示，雙價、四價和九價HPV疫苗在完成全程免疫接種后，均可觀察到較高的疫苗相關型別抗體轉陽率(96%～100%)和血清學抗體滴度[18-20]。我國臨床研究結果顯示，9～17歲女性接種雙價和四價HPV疫苗后免疫應答較強，血清學抗體滴度是18～26歲女性的1.42～3.00倍，而18～25歲女性與26～45歲女性抗體滴度相似[21-23]。目前關于國內九價HPV疫苗免疫原性的數據有限。一項國外Ⅲ期臨床試驗顯示，16～17歲女性接種九價HPV疫苗后HPV 6/11/16/18的抗體滴度均高于18～26歲女性，免疫應答與接種四價HPV疫苗相當[24]。東亞女性的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)也顯示，接種四價和九價HPV疫苗后，抗HPV 6/11/16/18的抗體轉陽率均>96%[25]。

2.3 保護效力

HPV疫苗在預防HPV型別相關疾病的臨床試驗中顯示出87.3%～100.0%的保護效力[26-28]。

2.3.1 雙價HPV吸附疫苗

一項針對18～25歲中國女性的臨床研究隨訪72個月的結果顯示，雙價HPV吸附疫苗對HPV 16/18相關的子宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)2～3級或原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)的保護效力為87.3%[29]。

2.3.2 國產雙價HPV疫苗(大腸桿菌)

國產雙價HPV疫苗(大腸桿菌)對18～45歲中國女性的HPV 16/18相關CIN 2～3級、AIS或子宮頸癌的保護效力為100%[30]。

2.3.3 四價HPV疫苗

四價HPV疫苗對18～25歲女性具有很好的保護作用。一項針對20～45歲中國女性的臨床研究隨訪78個月的結果顯示，四價HPV疫苗對HPV 16/18相關CIN 2～3級、AIS和子宮頸癌的保護效力均為100%[20]。在完成針對小年齡組的免疫橋接和安全性試驗后，2020年11月國家藥品監督管理局批準四價HPV疫苗應用于9～19歲女性。全球針對16～26歲女性的Ⅲ期臨床研究顯示，四價HPV疫苗對HPV 16/18相關的CIN 2+的保護效力為98.2%[31]。2020年，一項納入近170萬名女性的瑞典真實世界研究顯示，至少接種1劑四價HPV疫苗即可大幅降低浸潤性子宮頸癌的患病風險；17歲之前接種的女性獲益更顯著，浸潤性子宮頸癌發病率降低達88%[32]。

2.3.4 九價HPV疫苗

目前尚無中國臨床研究數據。國外臨床研究顯示，九價HPV疫苗對16～26歲女性的HPV 6/11/16/18相關持續性感染和子宮頸癌的保護效力與四價HPV疫苗相當[33]。九價HPV疫苗對16～26歲東亞女性亞組的HPV 31/33/45/52/58相關CIN 1+的保護效力為100%，對HPV 31/33/45/52/58相關的6個月及以上子宮頸、陰道、外陰、肛門持續性感染的保護效力為95.8%[34]。目前全球尚無關于26～45歲女性的九價HPV疫苗相關免疫原性和保護效力的數據。

2.4 安全性

2017年WHO發布的HPV疫苗立場文件指出，現有證據表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好，不良反應與其他疫苗相似[20,35-37]。

3 普通人群人乳頭瘤病毒疫苗接種

3.1 國內現有HPV疫苗

2019年《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關疾病免疫預防專家共識(簡版)》指出：接種HPV疫苗是子宮頸癌防控工作的重要組成部分[37]。目前，HPV疫苗在我國屬于非免疫規劃疫苗(第二類疫苗)，接種單位應遵照《疫苗流通和預防接種管理條例》和《預防接種工作規范》的要求，按照疫苗說明書和“知情同意、自愿自費”原則，科學告知受種者或其家長后，為受種者及時提供疫苗接種。目前，我國國家藥品監督管理局已批準上市4種HPV疫苗：國產雙價HPV疫苗(大腸桿菌)、雙價HPV吸附疫苗、四價和九價HPV疫苗(表1)。

表 1 我國國家藥品監督管理局批準上市的HPV疫苗特點和接種程序

3.2 普通人群HPV疫苗接種

3.2.1 國外權威指南對于成年女性接種HPV疫苗的推薦

WHO建議主要目標接種人群為未暴露于疫苗相關HPV基因型的青春期女性[7]。2019年美國疫苗免疫實踐咨詢委員會(Advisory Committee on Immuniza-tion Practices，ACIP)[39]和美國疾病預防控制中心[40]均建議在11歲或12歲開始接種HPV疫苗，也可從9歲開始接種。HPV疫苗可對尚未感染的HPV型別提供保護，即使感染了1種或多種HPV型別的受種者仍可從疫苗接種中獲得保護。2017年美國婦產科醫師協會(American College of Obstetricians and Gynecolo-gists，ACOG)指南提出，不論有無性行為或既往暴露于HPV，均推薦接種HPV疫苗[41]。2019年《人乳頭瘤病毒：加拿大免疫指南》提出在性行為開始后進行HPV疫苗接種也是有益的[42]。

2020年美國癌癥協會(American Cancer Society，ACS)發布了《人乳頭瘤病毒疫苗接種指南更新》，其中最重要的變化是，不再建議>26歲人群補種HPV疫苗[43]。主要原因是：①此年齡段人群通過接種HPV疫苗預防癌癥的獲益很低；②患者與醫生溝通過程中的不同觀點可能干擾常規人群接種；③對于究竟哪些人群接種HPV疫苗能獲益缺乏充分指引。2019年ACIP也明確指出：不建議所有>26歲人群補種HPV疫苗；HPV疫苗未批準用于>45歲人群[39]。

3.2.2 我國HPV疫苗接種背景

我國城市女性初次性行為中位年齡為22歲，農村為21歲，超過10%的15～19歲女性已有性生活[44]。國產雙價HPV疫苗(大腸桿菌)研究顯示，9～14歲女性接種2劑次可獲得與接種3劑次相同的免疫效果[23]。因此，13～15歲女性在首次性行為前接種HPV疫苗的獲益可最大化。

納入198項研究約5.1萬例中國女性的匯總數據顯示，25～45歲女性高危型HPV感染率高達19.9%[45]；隨著年齡變化，高危型HPV感染呈現17～24 歲和40～44歲雙峰分布[46]；且中國女性以單一HPV型別感染為主(73.6%)[19]。結合我國女性高危型HPV感染流行病學特點和HPV疫苗在27～45歲女性中的保護效力，加之我國接種政策和子宮頸癌篩查覆蓋率低等國情，個體化接種策略是必要的，不應完全否定27～45歲女性接種HPV疫苗的意義。

推薦意見：依據以上證據，優先推薦9～26歲女性接種HPV疫苗，特別是未滿17歲女性；同時推薦27～45歲有條件的女性接種HPV疫苗。

4 高危、特殊人群人乳頭瘤病毒疫苗接種

4.1 HPV感染/細胞學異常女性

因免疫原性過低，HPV自然感染所產生的抗體難以預防相同型別HPV再次感染[18,47]。然而，HPV疫苗對既往疫苗型別HPV再感染(一過性或持續性HPV感染)的女性具有顯著保護效力。在16～26歲既往感染疫苗型別HPV(血清HPV抗體陽性而子宮頸HPV DNA陰性)的女性中，四價HPV疫苗對疫苗型別HPV再感染或其他未感染疫苗型別HPV所致CIN 1+的保護效力達100%[28]。對24～45歲既往感染疫苗型別HPV的女性，四價HPV疫苗對HPV 16/18相關CIN 1+的保護效力為66.9%[48]。對16～26歲已感染疫苗型別HPV的女性，九價HPV疫苗對覆蓋型別中其他未感染型別所致的CIN 2+的保護效力為91.1%[49]。HPV疫苗對細胞學異常女性同樣具有較高保護效力。一項針對約1.4萬名16～26歲年輕女性的國際多中心RCT研究結果顯示，接種九價HPV疫苗6個月后，初始細胞學異常者HPV 31/33/45/52/58持續性感染率在HPV疫苗組和對照組分別為8/639(42/萬人·年)和138/649(770.5/萬人·年)，高危型HPV持續性感染風險在疫苗組下降94.6%(95% CI：89.3%～97.7%)[50]。

推薦意見：依據以上證據，適齡女性無論是否存在HPV感染或細胞學異常，均推薦接種HPV疫苗(接種前無需常規行細胞學及HPV檢測)。

4.2 妊娠期與哺乳期女性

4.2.1 妊娠期女性

妊娠期女性接種HPV疫苗的研究數據有限。雖然動物實驗未發現接種HPV疫苗對母體和子代造成直接或間接不良影響，然而囿于倫理，不可能實施臨床研究評估HPV疫苗接種對妊娠期女性及其子代預后的影響。

雙價HPV疫苗在動物實驗中未見不良妊娠和子代結局，但缺乏人類研究數據。2015年的一項長期隨訪研究發現，與未接種HPV疫苗的女性相比，接種雙價HPV疫苗且3個月內受孕女性的流產風險無明顯增加[51]。國際相關機構曾對妊娠期間意外接種雙價HPV疫苗的女性進行注冊隨訪，發現此人群中胎兒先天畸形和自然流產的發生率與普通人群相比并無差異[52]。

四價HPV疫苗在動物實驗中亦未發現不良妊娠和子代結局。國際相關機構同樣對妊娠期間意外接種四價HPV疫苗的女性進行了注冊隨訪[53]。一項納入5項15～45歲女性Ⅲ期臨床試驗的聯合分析顯示，接種四價HPV疫苗組與安慰劑組女性妊娠后自然流產率(18.2%比19.5%)和胎兒先天發育異常率(2.0%比1.5%)均無顯著差異，胎兒晚期死亡率均低于1%[54]。丹麥對近65萬名妊娠女性進行為期7年的四價HPV疫苗接種的安全性觀察，未發現接種HPV疫苗會增加不良妊娠結局[55]。

接種九價HPV疫苗是否會導致不良妊娠結局同樣尚無定論。2014至2017年美國疫苗不良事件報告系統(vaccine adverse event reporting system，VAERS)記錄了82例接種九價HPV疫苗的妊娠女性信息，自然流產3例(3.7%)，陰道出血2例(2.4%)，提示接種九價HPV疫苗未增加不良妊娠結局風險[56]。然而，也有研究發現受孕前或受孕后30 d內接種九價HPV疫苗者自然流產風險有所增加(RR=2.04)[57]。

2014年美國ACIP[58]和2017年WHO發表的HPV疫苗立場文件[7]聲明，基于妊娠期HPV疫苗接種數據有限，不推薦妊娠期女性預防性接種HPV疫苗，應將疫苗接種推遲至妊娠結束后。近期計劃妊娠者不推薦接種HPV疫苗，且在完成最后一劑接種2個月內應盡量避免受孕。若疫苗接種后發現已懷孕，應將未完成接種劑次推遲至分娩后再行補充接種。接種HPV疫苗前無需妊娠檢測。若妊娠期間完成接種，則無需干預。

推薦意見：依據以上證據，不推薦妊娠期女性預防性接種HPV疫苗。若近期準備妊娠，建議推遲至哺乳期后再行接種。若接種后意外妊娠，應停止未完成劑次的接種；已完成接種者，無需干預。

4.2.2 哺乳期女性

哺乳期女性接種HPV疫苗研究數據尤為缺乏。2017年ACOG指出哺乳期女性可接種HPV疫苗，該重組疫苗不影響母乳喂養的安全性[41]。韓國婦科腫瘤學會也認為哺乳期女性可接種九價HPV疫苗[59]。

推薦意見：雖然目前臨床試驗尚未觀察到血清HPV抗體經母乳分泌，但鑒于多種藥物可經母乳分泌，且缺乏哺乳期女性接種HPV疫苗的安全性研究數據，因此，慎重推薦哺乳期女性接種HPV疫苗。

4.3 HPV相關病變治療史人群

4.3.1 下生殖道癌前病變/癌治療史人群

既往下生殖道HSIL的女性是一類特殊群體，治療后可能再次發生HPV感染或感染持續存在。HSIL經局部保守治療后，CIN 2+復發率高達5%～10%，浸潤癌風險較普通人群高2～4倍[25]。一項在韓國開展的20～45歲既往HSIL行子宮頸環形電切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)治療后接種四價HPV疫苗的回顧性分析顯示，與未接種者相比，接種四價HPV疫苗可顯著降低HPV16/18相關HSIL(CIN2～3)復發風險(P<0.05)，治療后未接種HPV疫苗是CIN 2+復發的獨立危險因素(HR=2.840,95% CI：1.335～6.042,P<0.01)[60]。一項PATRICIA研究的事后分析結果表明，對于發生HSIL(隨訪4年)且接受切除性治療的15～25歲女性，無論接種雙價HPV疫苗前的HPV DNA、HPV 16/18血清學或子宮頸細胞學狀態如何，術前接種HPV疫苗可使術后CIN 2+的復發風險降低88.2%(95% CI：14.8%～99.7%)[61]。這表明接種HPV疫苗后接受LEEP的HSIL患者可能繼續受益，從而降低術后CIN 2+復發風險。2018年意大利前瞻性病例對照研究表明，宮頸病變術后接種四價HPV疫苗對于預防CIN 2+復發的保護效力達81.2%(95% CI：34.3%～95.7%)[62]。2018年意大利一項前瞻性RCT研究結果顯示，接種四價HPV疫苗可顯著降低HSIL者接受LEEP術后的LSIL復發率(P<0.05)[63]。既往HSIL患者手術治療后立即接種HPV疫苗，可誘導子宮頸基底層細胞產生大量抗體，阻止再生組織自身感染，避免HPV進入未感染的基底層細胞，從而避免CIN 2+復發[60]。

推薦意見：依據以上證據，推薦既往HSIL接受過消融或切除性治療的適齡女性接種HPV疫苗。對于子宮頸癌治療后接種HPV疫苗是否獲益尚需進一步研究證實。

4.3.2 肛門癌前病變/癌治療史人群

目前針對女性肛門上皮內瘤變(anal intraepi-thelial neoplasia，AIN)/癌治療史的臨床研究有限，研究多以男性為主。臨床研究發現，與未接種疫苗的男性相比，接種四價HPV疫苗可顯著降低男男性交(men who have sex with men，MSM)患者AIN 2+復發[64]。對27歲以上既往AIN 2+的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陽性的MSM患者接種四價HPV疫苗可使肛門癌的終身風險降低60.77%[65]。

推薦意見：依據以上證據，推薦既往AIN 2+適齡女性，特別是肛門鱗狀上皮性癌高風險人群[包括HIV陽性的女性，既往陰道上皮內瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN)2+和外陰上皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)2+的女性患者]接種HPV疫苗。

4.4 遺傳易感人群、高危生活方式人群

4.4.1 遺傳易感人群

遺傳易感因素可能影響HPV感染的敏感性、持續性以及子宮頸癌的發展速度。環境因素是腫瘤發生的始動因素，而個體遺傳特征決定了腫瘤的易感性[66]。瑞典國家癌癥數據庫登記了約12.5萬例子宮頸原位癌和1.4萬例子宮頸浸潤癌，以此評估的子宮頸癌家族相關危險度(familial relative risk，FRR)分別為1.8和2.3[67]，共有基因遺傳度占子宮頸癌易感性總變異的27%(95% CI：26%～29%)[68]。子宮頸癌遺傳度估計值明顯高于結直腸癌、肺癌和黑色素瘤[68]。子宮頸癌的全基因組關聯分析(genome-wide association study，GWAS)已識別多個遺傳易感變異位點，發現其多與免疫反應基因有關。瑞典人群GWAS發現HLA基因(HLA-DPB2等)突變與子宮頸癌易感性顯著相關，可能通過免疫應答影響子宮頸癌的發生[69]。中國人群GWAS除證實了先前報道的6p21.32位點突變，新發現了2個位于EXOC1和GSDMB基因(4q12和17q12)區段的遺傳易感變異位點，其編碼的蛋白分別與固有免疫和腫瘤細胞增殖有關[70]。

推薦意見：依據以上證據，優先推薦遺傳易感位點變異的適齡女性(HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突變等)接種HPV疫苗。建議遺傳易感人群在首次性行為之前接種，即使性暴露后亦應盡早接種。

4.4.2 高危生活方式人群

性生活過早、多性伴、多孕、多產、吸煙、長期口服避孕藥、性傳播疾病者等是子宮頸癌的高危因素[71]。50%以上的年輕女性在開始性行為后的3年內即會發生HPV感染[72]。青春期女孩下生殖道發育尚未成熟，過早性生活會使子宮頸上皮多次重復暴露于某些細菌或病毒，產生潛在細胞變異[44]。性生活過早、多性伴等因素是HPV感染的重要協同因素[44]。口服避孕藥與HPV感染明顯相關，用藥時間長(5年以上)者HPV感染風險增加[73]。

推薦意見：依據以上證據，優先推薦高危生活方式的適齡女性盡早接種HPV疫苗，即使已知HPV感染/細胞學異常及既往接受過HSIL治療者亦推薦接種。

4.5 免疫功能低下人群

包括HIV感染者；自身免疫性疾病患者，如自身免疫炎性風濕病(autoimmune inflammatory rheu-matic diseases，AIIRD)、橋本甲狀腺炎等；肥胖、糖尿病、腎衰竭血液透析者；器官/骨髓移植后長期服用免疫抑制劑患者。

4.5.1 HIV感染者

HIV以人體免疫系統CD4+T細胞為攻擊目標，缺乏CD4+T細胞輔助的免疫系統將難以殺滅入侵的病原體及體內癌細胞，導致繼發感染或惡性腫瘤。CD4+T細胞計數低于200 cells/mL時，細胞免疫幾乎完全失去功能[74]。

18～25歲HIV感染女性接種雙價HPV疫苗后免疫反應不受CD4+T細胞計數和HIV病毒載量的影響[75]。13～45歲HIV感染女性接種四價HPV疫苗是安全的，且具有免疫原性，其中CD4+T細胞>200 cells/mL者的抗體應答率為85%～100%，CD4+T細胞≤200 cells/mL者的抗體應答率為75%～93%[76]。

四價HPV疫苗可有效減少HIV感染女性的HPV疫苗相關型別的持續性感染，接種組HIV感染女性HPV 6/11/16/18持續性感染比率低于未接種組[2.3/(100人·年)比6.0/(100人·年)][77]。

推薦意見：依據以上證據，優先推薦HIV感染的適齡女性接種HPV疫苗。

4.5.2 自身免疫性疾病患者

包括AIIRD、橋本甲狀腺炎等。AIIRD指系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、結締組織病、干燥綜合征、抗磷脂綜合征、系統性硬化、大細胞動脈炎、多發性結節性動脈炎、白塞綜合征、復發性多軟骨炎、周期性發熱綜合征等。針對AIIRD患者的HPV疫苗接種證據主要源于SLE的研究。18～35歲SLE女性接種四價HPV疫苗后安全性良好，疫苗相關型別的抗體應答率可達76%～95%[78]。

推薦意見：依據以上證據，推薦患有自身免疫性疾病的適齡女性接種HPV疫苗。

4.5.3 糖尿病患者、腎衰竭接受血液透析者等

糖尿病是一種代謝性疾病。1型糖尿病屬于自身免疫性疾病；2型糖尿病因體重過重或缺乏運動，隨病情進展胰島素分泌逐漸不足。糖尿病患者免疫力隨血糖升高而下降。

推薦意見：推薦患有1型或2型糖尿病的適齡女性接種HPV疫苗。

一項納入57例9～21歲慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、血液透析和腎移植患者的四價HPV疫苗研究顯示，CKD組和透析組患者的4種抗體應答率均為100%；腎移植組患者抗體應答率為50%～75%[79]。另一項納入60例Ⅳ期、Ⅴ期和ⅤD期CKD患者的四價HPV疫苗研究顯示，接種后抗體應答率為98.2%～100.0%[80]。

推薦意見：依據以上證據，推薦腎衰竭接受血液透析的適齡女性在病情允許時接種HPV疫苗。對全身臟器功能差、預期壽命有限者不推薦接種。

4.5.4 器官/骨髓移植術后長期服用免疫抑制劑者

器官/骨髓移植術后長期服用免疫抑制劑者在HPV疫苗領域的臨床試驗樣本量小，與正常人群相比，此類人群接種HPV疫苗的抗體應答率低。腎移植者發生肛門生殖區癌前病變/癌的風險顯著升高(HR=2.1～51.1)[81]。18～35歲接受過器官(包括腎、肺、心、肝)移植的女性接種四價HPV疫苗安全性好，接種后疫苗相關型別抗體應答率為52%～68%；與移植1年后接種相比，移植1年內接種HPV疫苗呈低免疫反應(85.2%比54.5%)[82]，因此，移植1年后接種HPV疫苗更為有利。

推薦意見：依據以上證據，建議臨床醫生與患者共同探討，根據疾病輕重差別給予個體化建議。對于預期壽命長的適齡女性，推薦移植1年后接種HPV疫苗；對于預期壽命有限者，不推薦接種。

5 不良反應與不良事件及其處理

疫苗不良反應(adverse reaction，AR)指合格疫苗在正常用法用量下出現與疫苗接種有明確因果關系的有害反應，一般可預見，與劑量相關。疫苗所含外來抗原和佐劑均可引起AR。疫苗不良事件(adverse event，AE)指疫苗接種過程中或之后出現的不良臨床事件，但該事件未必與疫苗接種有因果關系。嚴重不良事件(serious adverse events，SAE)包括死亡、危及生命、殘疾或喪失勞動力等。AR和AE均可發生在臨床試驗中和上市后兩個階段。

按國際醫學科學組織委員會(Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)的推薦描述AR和AE頻率，分為十分常見(≥10%)、常見(1%～10%，含1%)、偶見(0.1%～1.0%，含0.1%)、罕見(0.01%～0.10%，含0.01%)和十分罕見(<0.01%)[83]。

5.1 臨床試驗中的疫苗不良反應/事件

與其他疫苗一樣，HPV疫苗在臨床試驗中出現的AR包括接種部位AR和全身AR，接種部位AR更為常見。

十分常見的接種部位AR依次為局部疼痛、腫脹和紅斑；常見的接種部位AR為瘙癢和硬結。在四價HPV疫苗的安慰劑對照臨床試驗中，接種部位AR包括疼痛(84%)、腫脹(25%)和紅斑(<25%)；疫苗組疼痛較安慰劑組更常見：生理鹽水對照組疼痛發生率為49%，鋁佐劑對照組疼痛發生率為75%[84]。

九價HPV疫苗組接種者局部AR發生率略高于四價HPV疫苗組[33]；雙價HPV疫苗組接種者局部AR發生率也高于四價HPV疫苗組[85]。雙價HPV疫苗組接種者局部疼痛、腫脹、紅斑發生率分別為92.9%、36.5%和44.3%，四價HPV疫苗組分別為71.6%、21.8%和25.6%。約6%的接種者報告了嚴重疼痛[84]。接種部位AR多發生于接種后15 d內，多為輕、中度，大多可自然緩解，一般無需特殊處理。

全身AR有發熱、頭痛、眩暈、疲勞、肌肉痛、關節痛和胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛)等。四價HPV疫苗臨床試驗中僅發熱十分常見，為10.1%，對照組為8.4%，其他AR的發生率均<0.5%[84]。九價和四價HPV疫苗組接種者全身AR發生率相近，分別為29.5%和27.3%；常見的全身AR為頭痛，分別為14.6%和13.7%，發熱分別為5.0%和4.3%[33]。雙價和四價HPV疫苗的全身AR發生率也相似，但雙價HPV疫苗組接種者疲勞和肌肉痛較四價HPV疫苗組多見(分別為49.8%比39.8%和27.6%比19.6%)[86]。眩暈或暈厥在青少年中更明顯。這些全身AR常很輕微，有自限性，一般無需特殊處理。

中國雙價HPV疫苗臨床試驗顯示總體耐受性良好，尚無嚴重AR[87]。一項隨訪長達90個月的中國Ⅲ期RCT顯示，四價HPV疫苗在成年女性中耐受性良好，安全性結果與全球臨床試驗和安全性監測研究所得結果一致[88]。臨床試驗中四價和雙價HPV疫苗未報告疫苗相關SAE[7]，九價疫苗相關的SAE發生率<0.1%[89]。死亡報告率極低，且未證實與HPV疫苗接種相關[90]。

5.2 上市后的疫苗不良反應/事件

全球已有超過2億支HPV疫苗被使用，迄今收集到的數據顯示，局部和全身AR與臨床試驗結果基本一致。

隨著大規模人群接種，也監測到一些罕見AE，如吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)、復雜性區域疼痛綜合征、體位性心動過速綜合征、靜脈血栓栓塞、卵巢功能早衰、肌痛性腦脊髓炎、慢性疲勞綜合征等，各國報道發生率不同，但基本不超過3/100萬劑次。一項美國多中心研究顯示，2006至2013年9～26歲女性共接種四價HPV疫苗1 423 399劑，接種后77 d內53例確診靜脈血栓栓塞，其中30例接種前有靜脈血栓栓塞風險，發生率為0.2/100萬[91]。目前尚無證據證明接種HPV疫苗增加這些疾病或癥狀的風險[92]，也尚無證據證明其影響女性生殖功能。由于現有HPV疫苗均由抗原蛋白與佐劑組成，因此不能完全排除部分AE可能與佐劑有關，需要加強監測予以排除。

6 注意事項

6.1 HPV疫苗接種注意事項

對疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應者禁止接種HPV疫苗，注射本品后有超敏反應癥狀者，不應再次接種本品。對于以下人群，需慎用HPV疫苗：(1)有血小板減少癥或其他可成為肌內注射禁忌證的凝血功能障礙者不宜接種；(2)妊娠期女性或備孕女性推遲至妊娠期結束后再接種，哺乳期女性接種時應謹慎；(3)急性疾病常伴有發熱等全身癥狀，接種疫苗可能會加重癥狀，建議痊愈后接種；(4)因部分女性存在不同程度的經期不適，建議非經期接種。

6.2 接種HPV疫苗后仍應進行子宮頸癌篩查

(1)HPV疫苗對未暴露于疫苗相關HPV型別的人群保護效力較好，但對于存在HPV感染或相關疾病危險因素(如多性伴、既往感染過疫苗相關HPV型別、免疫缺陷等)的人群有效性降低；(2)HPV疫苗是預防性疫苗，不能治療已感染的HPV及相關疾病，不能預防所有HPV型別感染，也不能阻止HPV感染至疾病進展；(3)少數子宮頸癌可能與HPV感染無關，特別是HPV陰性的特殊類型癌；(4)自2006年HPV疫苗上市以來，長期隨訪研究證實了HPV疫苗14年的保護效力，但目前尚無證據證實HPV疫苗有終身保護效力；(5)HPV疫苗所含型別有限，即使接種了HPV疫苗，機體仍處于對非疫苗型別HPV的感染風險中，因此，接種HPV疫苗后仍需繼續進行子宮頸癌篩查。

HPV疫苗接種是預防HPV感染和相關疾病的有效、安全方法。低齡人群接種效果優于高齡人群，性暴露前接種免疫效果最佳。HPV疫苗不僅適用于普通人群，同樣推薦用于高危、特殊人群(表2)。對于具有遺傳易感、高危生活方式和HIV感染的適齡女性應優先推薦接種HPV疫苗。無論是否存在HPV感染、細胞學是否異常的適齡女性均可接種HPV疫苗。有HPV相關病變治療史的適齡女性患者，接種HPV疫苗可能降低復發率。近期有妊娠計劃和妊娠期、哺乳期女性不宜接種HPV疫苗。接種HPV疫苗后仍應進行子宮頸癌篩查。

表 2 普通和特殊人群(女性)HPV疫苗接種的推薦級別*#

共識專家組成員(以姓氏筆畫為序)：

萬小平(上海市第一婦嬰保健院),馬丁(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院),王丹波(遼寧省腫瘤醫院),王世宣(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院),王建六(北京大學人民醫院),王臨虹(中國疾病預防控制中心婦幼保健中心),王新宇(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院),尤志學(南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院),尹如鐵(四川大學華西第二醫院),孔北華(山東大學齊魯醫院),叢青(復旦大學附屬婦產科醫院),畢蕙(北京大學第一醫院),曲芃芃(天津市中心婦產科醫院),喬友林(中國醫學科學院腫瘤醫院),向陽(中國醫學科學院北京協和醫院),劉紅(四川省腫瘤醫院/四川省第二人民醫院),劉繼紅(中山大學腫瘤防治中心),李雙(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院),李亞里(中國人民解放軍總醫院第一醫學中心),李克敏(四川大學華西第二醫院),李明珠(北京大學人民醫院),李隆玉(江西省婦幼保健院),楊帆(中山大學腫瘤防治中心),楊佳欣(中國醫學科學院北京協和醫院),吳小華(復旦大學附屬腫瘤醫院),吳令英(中國醫學科學院腫瘤醫院),沈丹華(北京大學人民醫院),宋坤(山東大學齊魯醫院),張國楠(四川省腫瘤醫院/四川省第二人民醫院),張淑蘭(中國醫科大學附屬盛京醫院),郄明蓉(四川大學華西第二醫院),周琦(重慶大學附屬腫瘤醫院/重慶市腫瘤醫院),趙霞(四川大學華西第二醫院),郝敏(山西醫科大學第二醫院),哈春芳(寧夏醫科大學/寧夏醫科大學總醫院),徐叢劍(復旦大學附屬婦產科醫院),高雨農(北京大學腫瘤醫院),郭瑞霞(鄭州大學第一附屬醫院),崔恒(北京大學人民醫院),康山(河北醫科大學第四醫院),梁志清(陸軍軍醫大學第一附屬醫院),隋龍(復旦大學附屬婦產科醫院),程文俊(南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院),謝幸(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院),薛鳳霞(天津醫科大學總醫院),魏麗惠(北京大學人民醫院)

執筆人

李雙，李明珠，叢青，楊帆，劉紅，李克敏，宋坤，尹如鐵，王新宇，張國楠，隋龍，劉繼紅，孔北華，謝幸，魏麗惠，馬丁

利益沖突：無