精準醫療時代下生物樣本庫的建設與發展特點

劉艷紅，葉 慶

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 1病理科 2生物樣本庫，南京 210008 中國科學技術大學附屬第一醫院 3臨床病理中心 4智慧病理學研究所，合肥 230036

2016年10月，中共中央國務院印發了《“健康中國2030”規劃綱要》，在“健康中國”大背景下，精準醫療(precision medicine)和生物樣本庫迎來了快速發展的黃金時期。精準醫療與生物樣本庫在發展進程中相輔相成，相互促進。一方面，精準醫療的藥物和技術研發，對生物樣本資源產生大量需求，同時也對生物樣本庫的建設標準提出了更高要求，促進了生物樣本庫的發展和完善；另一方面，生物樣本庫的建設成為精準醫療發展的基石，為其提供便利的平臺和豐富的資源，助力精準醫療的快速發展。本文主要闡述精準醫療時代生物樣本庫的發展現狀、特點以及存在的問題與不足。

1 精準醫療時代生物樣本庫的發展現狀

精準醫療是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術的快速進步以及生物信息與大數據科學交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式，其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析、鑒定、驗證與應用，從而精確尋找疾病原因和治療靶點，并對一種疾病的不同狀態和過程進行精確亞分類，最終實現對疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防效益[1]。精準醫療概念的提出始于2011年美國國家科學院發布的《邁向精準醫療：構建生物醫學研究和知識網絡及新的疾病分類體系》報告，其將精準醫療視為癌癥及其他部分重癥治療的最優方式之一[1]。此后，發達國家相繼啟動國家政策和大型精準醫療研究項目。2012年，英國啟動了“10萬人基因組計劃”，2017年完成了10萬人基因組測序工作；2016年，法國啟動了基因組和個體化醫療項目“法國基因組醫療2025”，并在全國范圍內建立了12個基因測序平臺、2個國家數據中心[2]。此外，韓國的萬人基因組計劃、澳大利亞的個性化兒童癌癥治療項目——兒童零癌癥計劃(Zero Childhood Cancer)等亦紛紛開展[3]。2015年3月，我國成立了精準醫療戰略專家組；2016年12月，國務院印發了《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》，從國家政策層面推動精準醫療的發展。近年來，隨著生物醫藥技術的不斷發展，國內精準醫療行業備受關注，與精準醫療相關的各個細分領域如免疫細胞治療、3D打印、人工器官、液體活檢等產業和技術發展如火如荼[4]。

生物樣本庫保存的人類生物資源及相關信息，是轉化醫學研究的重要資源，是精準醫療的前提之一。精準醫療各細分行業的發展均依賴大量高質量的生物樣本和信息資源作為研究材料。以“十二五”及“十三五”精準醫療實施為背景，為整合完善的臨床樣本和疾病信息資源庫，加強資源共享網絡建設，我國出臺了一系列相關政策。國內各大醫院紛紛成立了精準醫療中心，建設醫療信息大數據平臺，同時建立生物樣本庫，作為助力精準醫療轉化研究的支撐平臺。生物樣本庫的建設同時取得政府部門、大學及醫療機構的政策和經費支持，其在頂層設計、建設規劃、功能布局及質量控制等方面均納入精準醫療的發展需求，以提供針對性的支撐服務。

目前，精準醫療的發展成果主要集中在腫瘤領域，隨著腫瘤研究的發展，腫瘤治療的聚焦方案從針對細胞周期靶點的化療藥物，到針對基因突變的分子靶向藥物，再到針對免疫治療靶點的免疫療法，精準醫療的理念貫穿其中并逐步完善[5-7]。與此同時，生物樣本庫作為標準化采集、處理、儲存和應用健康與疾病生物體的生物大分子、細胞、組織和器官等樣本(包括人體器官組織、全血、血漿、血清、生物體液或經處理DNA、RNA、蛋白質等)以及與這些生物樣本相關的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其質量控制、信息管理與數據應用系統的綜合性建設工程，成為精準醫療發展的堅實基礎，進入快速發展的黃金時期。

隨著生物技術的快速發展，精準醫療概念的內涵與外延也在發生演變，在精準分子診斷和分子治療的基礎上，細胞治療亦具有廣闊的發展前景。新型細胞治療技術、腫瘤免疫檢查點抑制劑、間充質干細胞臨床應用、干細胞移植治療、基因編輯等成為細胞治療研究的熱點。備受關注的細胞免疫治療已從早期的淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、多種細胞因子誘導的殺傷細胞及細胞毒性T淋巴細胞等傳統或非特異性細胞療法，發展為特異性的新型細胞療法。如嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)是一種新興的精準醫療手段，其利用患者的自身細胞，提取血液中的免疫T細胞，在體外進行基因工程改造，令其識別腫瘤細胞表面抗原，然后通過CAR-T技術以及T細胞受體嵌合型T細胞技術再把這些細胞回輸至患者體內，以達到識別、殺死腫瘤細胞的目的。

隨著細胞治療領域科研投入的加大和技術實力的不斷增強，監管政策也逐漸明朗，干細胞新藥臨床試驗申請相繼獲批。截至2020年底，我國干細胞臨床研究備案機構已達119家，備案項目達87項，細胞資源庫成為生物樣本庫建設的重要分支。如上海市東方醫院建立了以干細胞臨床研究和基礎研究等資源為一體的標準化生物樣本庫，中國人民解放軍總醫院等大型醫院也相繼建立了臨床干細胞存儲服務體系，包括圍產期干細胞資源庫、自愿獻血者免疫細胞庫等。

2 精準醫療時代生物樣本庫的發展特點

2.1 生物樣本庫的建設需要標準化和規范化

精準醫療涉及個性化和標準化兩個理念的平衡，這亦是現代醫學發展的必由之路。從精準醫療所依托的基因測序技術平臺可以看出，基因測序技術標準正處于逐步完善的進程中。同樣，作為樣本資源和數據信息整合平臺的生物樣本庫也需要實施標準化和規范化建設。在生物樣本庫建設和發展初期，各區域、各級醫療單位的生物樣本庫建設工作缺乏統一的規范和標準，造成樣本質量良莠不齊、利用率低，資源共享和流通困難等問題，限制了大型多中心臨床研究的開展。

近年來，我國生物樣本庫的建設、管理等各方面工作不斷邁向標準化和規范化。為推動我國生物樣本庫標準化建設的發展，2009年中國醫藥生物技術協會組織生物樣本庫分會正式成立，并組織編寫了《中國生物樣本庫與數據庫建立指南》，于2011年出臺了《中國醫藥生物技術協會生物樣本庫標準(試行)》。2015年，我國成立了全國生物樣本標準化技術委員會，主要負責生物樣本的采集、處理、存儲、管理、分發及相關技術、方法、產品領域國家標準的制訂和修訂工作。2019年7月，《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》發布，對我國人類遺傳資源采集和保藏等相關管理工作作出了明確規定。2019年8月，中國國家標準化管理委員會發布了《生物樣本庫質量和能力通用要求》，規定了生物樣本庫能力、公正性、持續運行(含質量控制)的通用要求，確保生物樣本和數據資料的質量。

國際、國內生物樣本數據標準化及數據庫建設工作亦在不斷完善中。泛歐洲生物樣本庫與生物分子資源研究平臺(BioBanking and Molecular Research Infrastructure，BBMRI)提出了生物樣本庫信息共享的最小數據集(minimum information about biobank data sharing，MIABIS)，規定了生物樣本共享標準化的52個屬性，要求包含必需的基本信息，以實現生物樣本庫之間的合作以及生物樣本與數據的交換。2017年，中國國家組學數據百科全書(National Omics Data Encyclopedia，NODE)成立，提供了一個集成、兼容、可比、可擴展的多組學資源平臺。NODE采用分層數據架構，支持多組學數據的存儲，包括454、IonTorrent、Illumina、SOLiD、Helicos和Complete Genomics等平臺的測序數據、基于MS的蛋白質組學數據、基于MS或NMR的代謝組學數據和熒光成像數據。NODE提供組學數據的全生命周期功能，從數據歸檔、數據請求/響應到數據共享、數據分析、數據審核和發布，已為世界各地的研究人員收集和發布超過900 tb的組學數據，其中22%包含多種組學數據。

2.2 生物樣本庫的發展依賴信息化建設和發展

精準醫療基于大數據建設的完善和數據挖掘解讀技術的發展，大量基因測序數據的傳輸、整合和挖掘解讀均需要高通量大數據快速分析和云計算的幫助；同時，要將數以百萬計的健康志愿者信息、臨床診療信息、基因組信息匯集儲存，傳輸到不同的云端或平臺，以實現數據分析和信息共享，均離不開信息化技術的支撐。

現代生物樣本資源庫分為“濕庫”和“干庫”，作為數據資源的“干庫”與實體樣本資源同等重要，是生物醫學研究的基石。通過對生物樣本數據庫中組學數據與臨床資料(病史、影像學、實驗室、病理、隨訪及生存信息等)的整合，有助于尋找表型與基因組學之間的聯系并發現精準治療靶點。

信息化建設是生物樣本庫建設首要考慮的頂層設計問題，國內外大型優質的生物樣本庫在信息化建設方面均具備良好的基礎，并不斷探索創新。2018年，UK Biobank發布了50萬名參與者的全基因組遺傳數據分析結果，這些基因數據可從UK Biobank獲取，供全世界開展生物醫學研究。目前已有數百項研究項目圍繞該數據庫展開，在癌癥、心臟病、糖尿病、卒中、骨質疏松和精神分裂癥等領域獲得了新的研究發現。

“十三五”規劃以來，我國實施了一系列國家政策將醫療信息化推向了快速發展的新階段，如復旦大學中山醫院設立了大數據人工智能中心，南京醫科大學設立了生物醫學工程與信息學院，實踐醫療信息化的專職管理部門和學科建設工作。

2.3 生物樣本庫的發展離不開多中心聯盟與共享

任何診斷治療方案均源于嚴格的臨床試驗證據，包括精準醫學在內的現代醫學應遵循循證醫學原則。從近年來的相關研究可以看出，大型多中心臨床研究促進了精準醫療的發展，如對惡性腫瘤靶向藥物的開發及細胞程序性死亡配體-1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)相關免疫治療在臨床的快速進展和突破，完善的生物樣本庫建設及大型多中心臨床研究的開展發揮重要作用[8-9]。

知名的大型生物樣本庫一般采用多中心聯盟形式。如BBMRI，囊括了歐洲 30 多個國家的 200 多所機構，現存樣本量超過5000萬份。此外，美國癌癥生物醫學信息網絡(Cancer Biomedical Informatics Grid，caBIG)[10]、美國生物存儲和生物樣本研究中心(Biorepositories and Biospecimen Research Branch，BBRB)、加拿大腫瘤資源庫協作網(Canadian Tumor Repository Net-work，CTRnet)、英國生物樣本庫(UK Biobank)等均在國家層面自上而下進行管理，制定統一的樣本采集、存儲及資料信息化管理標準[11]。

2015年，科技部成立了“國家人類遺傳資源共享服務平臺”，設立北京、上海、廣州3個中心，納入數百家生物樣本庫建設單位，促進樣本資源的流通和共享。2016年，中國生物樣本庫聯盟成立，在生物樣本公開、共享、可持續發展與建設新模式等方面進行探索與實踐，促進各專病生物樣本庫之間的溝通與合作，促進多中心研究和資源共享，推進大數據的轉化研究進程，推動和提升我國在該領域內的數據共享應用[11]。此外，北京、上海、江蘇等地多家生物樣本庫也形成了區域性的樣本庫聯盟，在標準化共享方面不斷探索新模式。

2.4 生物樣本庫的發展需要多學科融合支撐

精準醫療是一項復雜的系統工程，它將組學技術、數字影像、系統生物學、信息科學、大數據等現代科技與傳統醫療進行融合創新，形成精準醫療的體系和范式，指導醫學實踐。精準醫療所涉及的技術貫穿疾病預防、診斷、治療及生物試劑、新藥開發等整個醫療流程，包括基因測序、3D 打印、造影、器官移植等高新技術，以基因測序產業鏈為例，涵蓋上游的測序儀器與試劑耗材、中游的基因測序服務和下游的生物信息學分析。

作為精準醫療基礎平臺的生物樣本庫涉及多學科知識，包括樣本科學、低溫生物學、生物信息學、統計學、倫理學等，從前期實體樣本庫的選址、設計等，到運行階段樣本的采集、處理、質控、運輸、項目管理，再到后期的醫學研究成果轉化、共享規范、知識產權分配等，需融合多個基礎學科，樣本庫從業人員需不斷充實和學習多方面的知識和技能。目前，國內已有醫學院校設立了生物樣本庫專業，為生物樣本庫領域培養專業化人才。

3 精準醫療時代生物樣本庫的發展階段

生物樣本庫的發展階段與精準醫療的發展階段是同步推進的。隨著精準醫療的發展，生物樣本庫以精準醫療項目為導向開展建設，成為其提高價值和利用率的有效方案；當生物樣本庫發展至更為成熟的階段時，將更好地支撐精準醫療的發展。生物樣本庫的發展過程有其自身特點，其階段性發展進程見圖1。

圖 1 生物樣本庫發展階段示意圖

3.1 初級階段：生物樣本和信息資源的整合平臺

初級階段啟動基礎設施建設，制定標準化工作流程，開展生物樣本和信息資源的采集及標準制訂工作，初步建成采集和管理生物樣本及其臨床信息的工作平臺。該階段為生物樣本庫建設的基礎階段，可完成并實現樣本資源與生物信息的“輸入”功能。組成生物樣本庫和信息庫的主要要素包括多種類型的實體樣本、生物樣本衍生物、相關倫理文件(如知情同意書等)以及捐獻者的臨床信息、實驗室檢測信息、組學數據等，研究人員可從多個層面開展精準醫療相關的研究和驗證，其產生的數據仍返回至樣本庫，與原有實體樣本和信息數據融合，不斷豐富和拓展生物樣本庫的內涵。

3.2 中級階段：精準醫療研究的支撐服務平臺

中級階段的生物樣本庫不僅作為樣本采集存儲的場所，而且還提供各類技術服務平臺，實現生物樣本資源和研究數據的轉化，如樣本存儲平臺，生物大分子提取檢測平臺，組織、細胞、分子等多水平試驗平臺，以及生物樣本下游的精細化加工和處理平臺等。根據精準醫療的研究需求，聚焦臨床重大疾病，建立生物芯片數據分析、蛋白質組數據分析、人類疾病高通量生物信息學等篩選技術體系，形成相應的生物信息數據挖掘和技術開發能力，一站式獲取所需信息和數據。該階段是生物樣本庫建設過程中的關鍵階段，是生物樣本庫從臨床樣本信息資源采集平臺轉變為精準醫療研究項目支撐服務平臺的角色轉化階段。

3.3 高級階段：精準醫療成果的轉化合作平臺

生物樣本庫的建設和維護需要大量投入，合理制定生物樣本有償使用服務價值體系，用于生物樣本庫的運行和維護，是實現生物樣本資源價值屬性、保障生物樣本庫可持續發展的有效途徑。2016年，國務院印發的《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》[12]明確指出，應建設生物資源樣本庫、生物信息數據庫和生物資源信息一體化體系，建設具有重要產業應用價值及科研前瞻性的國家精品樣本庫和實時全景生命數據庫，搭建信息資源研究開發的基礎性支撐平臺。同時指出，依托現有生物產業基地、園區和集群，有步驟、有重點地推動若干生物經濟集群建設，促進人才、技術、資金等資源向優勢區域集中，引導生物產業特色化、集聚化發展，使生物產業在促進產業轉型升級中發揮引領作用。加快構建貫穿整個創新鏈條的生物科技創新創業服務平臺。

該階段生物樣本庫需尋求與生物醫藥企業合作的途徑，建立包括生物樣本數據庫在內的整合數據庫體系和技術標準。在建成標準化、可共享的生物樣本大數據中心與協作網絡支撐平臺的基礎上，實現連接多種生物樣本類型數據的存儲、傳輸和共享，通過基于生物樣本資源、生物信息大數據以及對外科研服務，實現可操作的生物樣本資源和信息資源共享機制和合作渠道，體現生物樣本資源的經濟價值，為區域內生物醫藥、臨床醫學及生物技術領域的科學研究提供資源和技術服務，在實施精準醫療成果轉化的同時，實現生物樣本庫的可持續發展。

4 生物樣本庫發展中的問題和不足

生物樣本庫作為一個新興領域，存在地區間發展不平衡、樣本利用率低、資源整合不足等問題。部分生物樣本庫在前期建設階段，由于缺乏完善的頂層設計，建設過程中走了很多彎路，造成 “死庫”“垃圾庫”的出現，導致資源浪費。此外，生物樣本庫建設項目在數據安全、倫理爭議及可持續發展等方面，亦存在諸多問題和不足。

4.1 數據安全和隱私保護問題

在精準醫療的發展進程中，移動醫療和大數據技術被廣泛應用，患者的隱私保護、基因技術引發的倫理問題等隨之出現。大數據時代，個人信息價值日益得到市場及各行業領域的認可，數據信息的價值和挖掘越來越凸顯其重要性。目前，基于生物樣本庫產生的大數據在共享和權利保護方面的邊界仍未明確。與此同時，在利潤的驅使下，非法使用個人信息的事件頻繁發生，引發了隱私保護、倫理、法律等多方面問題，阻礙了大數據應用技術的發展。對于知情同意、捐獻者隱私保護等相關問題，目前尚無統一的共識和規范，各國均未出臺較為系統、全面的法律法規[13]。

4.2 可持續發展運營問題

精準醫療的研發耗資巨大，尤其是靶向藥物的研發成本高昂，為保障精準醫療尤其是精準藥物的研發有序開展，持續的經費支持是必備條件，僅依靠財政投入無法實現行業發展的可持續性，同時應通過政策支持，允許醫藥企業合法獲得相應利潤，以促進社會資本的積極參與，為精準醫療的發展注入充裕資金[14]。目前國內生物樣本庫的運營經費主要來源于國家和省市級重大項目支持及醫院的基礎建設投入，運營過程中面臨如何進行“自身造血”的問題，建議拓寬經濟來源渠道，尋找適合自己的發展模式，與精準醫療領域的相關企業開展合作研發項目，實現樣本資源的價值轉化。

5 小結

人類社會的發展已進入到人工智能時代，智能化技術對各行各業的發展均產生較大的影響和沖擊。在精準醫學領域，人工智能已成為創新藥物研發和精準醫療的重要發展方向。在不遠的將來，智能化診斷分析技術將對現有醫療模式帶來顛覆性改變。近年來，生物樣本庫大型自動化智能設備不斷普及，基于物聯網技術的智能化自動化樣本處理、存儲、檢測設備不斷推陳出新，生物樣本庫基礎建設的標準和規模亦不斷提高。此外，被稱為下一代生物樣本庫的“活體”樣本庫，利用細胞原代培養和復蘇、細胞重編程等技術，從有限的樣本量中獲取大量能夠真實反映體內生物學狀態的研究材料，突破了生物樣本庫的現有瓶頸，滿足精準醫療的更高要求，是生物樣本庫未來的發展方向，有著廣闊的發展前景。

作者貢獻：劉艷紅負責文獻資料查詢及文章撰寫；葉慶負責選題及審校。

利益沖突：無