編委推薦

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Science | 將小鼠胚胎干細胞體外誘導成為具備受精能力的卵子

一直以來，生殖生物學家都試圖在體外制造出功能性的生殖細胞，以助力輔助生殖和開展生殖細胞的發育程序研究。近日，日本九州大學Katsuhiko Hayashi實驗室構建了一個能夠誘導小鼠胚胎干細胞(embryonic stem cells, ESCs)產生功能性卵泡的體外系統(2021年7月16日在線發表，doi:10.1126/ science.abe0237)。他們在前期將小鼠多能性干細胞誘導為原始生殖細胞樣細胞(primordial germ cell like cells, PGCLCs)的基礎上，進一步在體外對ESCs施以一系列多因子(WNT、BMP、SHH、RA)組合誘導，激活下游信號途徑，將小鼠ESCs誘導分化為表達Nr5a1的胎兒卵巢體細胞樣細胞(fetal ovarian somatic cell-like cells, FOSLCs)。研究人員將PGCLCs和FOSLCs進行三維細胞集群培養，形成的重組類卵巢體(reconstituted ovarioids)可以支持正常的卵子發生進程，并產生具備完全受精能力的成熟卵子。這一概念性成果為在體外規模化生產成熟配子提供了理論模型，并有望為生殖生物學和再生醫學等研究提供有力工具。■推薦人：孫永華

Neuron | C9orf72缺陷促進小膠質細胞介導的衰老和蛋白淀粉樣積聚中突觸的缺失

C972中非編碼六核苷酸序列(GGGGCC)的重復擴增是神經退行性疾病肌萎縮側索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆(FTD)的常見的遺傳原因，并且這種重復擴增還會導致C972蛋白表達缺陷以及毒性RNA和二肽重復蛋白(DPR)在神經元中的異常積聚。最近也有研究表明，C972的表達缺陷加劇了自噬體與溶酶體運輸的缺陷以及二肽重復蛋白(DPR)異常積聚，導致細胞死亡。除此之外，除了肌萎縮側索硬化癥和額顳葉癡呆，C972重復擴增也已被報道出現在一系列神經退行性綜合征中，其中包括阿爾茨海默病。近日，美國西達賽奈爾醫學中心Robert H. Baloh團隊以及巴洛神經外科研究所Rita Sattler團隊的研究成果表明：C972缺陷會促進小膠質細胞介導的衰老和淀粉樣蛋白積聚中突觸的缺失(2021年6月15日在線發表，doi：10.1016/j.neuron. 2021.05.020)。研究人員首先通過對青年和老年兩個年齡段的的C972+/+、C972+/–和C972–/–小鼠的Cd11b+的小膠質細胞進行RNA-seq，結果顯示老年鼠C972的缺失導致小膠質細胞轉錄本中1型干擾素(IFN)特征的增強，即表明C972缺失促進了小膠質細胞內穩態特征的改變，并向炎癥狀態的進行轉變。此外，研究人員還檢測發現C972–/–小膠質細胞的突觸修剪活性增強，加強了對突觸的吞噬，尤其是對皮層突觸的吞噬，進而導致神經元功能的損傷并導致ALS/FTD/AD模型小鼠學習和記憶行為的缺陷。有趣的是，研究人員在檢測C972的缺失對蛋白淀粉樣沉積的影響時發現C972表達缺失小鼠的皮層和海馬區的Aβ、淀粉樣斑塊沉積明顯減少，并且有更多的小膠質細胞聚集在斑塊周圍，這也表明C972缺失致使小膠質細胞功能改變而直接導致突觸修剪增強，神經元功能損傷，而與蛋白淀粉樣沉積的毒性積聚無關。該研究揭示了C972在大腦中正常小膠質細胞功能以及突觸完整性維持中的細胞自主性作用，是對C972在神經退休性疾病致病機制中的深入探究，為ALS、FTD等神經退行性疾病的治療提供了新思路。■推薦人：樊雯馨，韓俊海

Nature Genetics | 爪蟾三維基因組折疊動力學研究

細胞間期染色質是如何折疊的一直都不是很清楚。近期，南方科技大學侯春暉等團隊利用染色質構象捕獲結合基因沉默技術系統地研究了爪蟾基因組折疊的動態調控(2021年6月7日在線發表，doi: 10.1038/s41588-021-00878-z)。研究發現爪蟾胚胎發育中基因組TAD形成不依賴于合子轉錄激活，這與小鼠和果蠅類似而不同于人類；染色質重塑是TAD形成所必需的；TAD結構在不同的組織中是有變化的。一個有意思的發現是CTCF和cohesin非對稱性地富集在TAD的一端，這與TAD形成的非對稱性相一致，推測CTCF的方向性可能在啟動cohesin環擠出中比較關鍵，在特定條件下cohesin/CTCF復合物能夠在一個方向上進行染色質環擠出，直到在環擠出方向上遇到障礙物的阻滯(比如另外一個方向相向的CTCF)。總之，該工作系統性分析了爪蟾胚胎形成中染色質折疊的動態調控，加深了對染色質折疊機理的認識，奠定了以爪蟾作為模式生物研究三維染色質架構及基因調控的基礎。■推薦人：吳強

Nature Methods | 組合流體索引實現超高通量單細胞RNA測序

單細胞RNA測序有助于揭示組織異質性和多樣性，但在應對數百萬級別數量細胞時，基于液滴的傳統scRNA-seq技術既昂貴又耗時。奧地利科學院分子醫學研究中心的科學家開發了單細胞組合流體索引技術(single-cell combinatorial fluidic indexing, scifi)，該技術通過兩輪索引從細胞過載的液滴中高精度解析大規模單細胞轉錄組數據(2021年5月31日在線發表，doi: 10.1038/s41592-021-01153-z)。在這項技術中，透化細胞的轉錄產物首先在96孔板或384孔板中通過逆轉錄被預索引條形碼進行第一輪標記。隨后，高度過載的標準微流控液滴發生器將含有預索引標記cDNA的細胞隨機混合和封裝，使大多數液滴接收多個細胞或細胞核。在這些過載液滴內部，轉錄本再被液滴特異的微流控條形碼進行第二輪標記，這樣雙條碼組合可以唯一識別來自同一單細胞的轉錄本。研究者驗證了該技術的可行性，包括穩定的過載液滴的產生、透化細胞可以承受液滴產生器的壓力，以及單個液滴的試劑足以對所有細胞進行第二輪索引等。研究者進一步利用scifi- RNA-seq對不同類型的人及小鼠細胞系進行陣列CRISPR篩選以研究TCR激活的關鍵調節因子。該技術有助于大規模降低百萬數量級細胞的單細胞測序成本，促進復雜組織、器官及整個機體表征的研究，推進藥物篩選，該技術將為精準醫學研究提供技術支持。■推薦人：方向東

Molecular Plant/Plant Cell | 控制小麥長穎/長粒P1基因的克隆及功能解析

四倍體波蘭小麥()和六倍體半野生小麥新疆小麥()具有相似的長穎穗部特征，控制該性狀的基因位于7A染色體的位點上，具有相同的起源。中國農業大學小麥研究中心和南京農業大學作物遺傳與種質創新國家重點實驗室小麥遺傳育種創新團隊同一天背靠背在發表了新疆小麥和波蘭小麥控制長穎/長粒的基因研究成果(2021年5月25日在線發表，doi:10.1016/j.molp.2021.05.021和doi: 10.1016/j.molp.2021.05.022)。英國JIC研究所Cristobal Uauy課題組等也克隆了基因，相關研究成果發表在(2021年5月1日在線發表，doi:10.1093/plcell/koab119)。研究表明，波蘭小麥和新疆小麥基因序列完全相同，從分子層面證實新疆小麥起源于波蘭小麥。基因編碼SVP類型的MADS轉錄因子VRT-A2，其第一內含子內部發生了序列插入(157 bp)/缺失(560 bp)變異，其中560 bp序列含有VRT-A2轉錄的關鍵負調控順式元件，其缺失引發該基因的異位激活表達，而157 bp序列插入對該基因轉錄也起激活作用。近等基因系和突變體分析表明，可以增加穗長、粒長和千粒重等產量性狀，但增加不育小穗數和減少總小穗數，克隆該基因并解析其作用機制，有望通過優化其表達水平提高作物產量。■推薦人：王秀娥

Cell | 細菌效應分子泛素化宿主的殺菌分子GSDMB逃避免疫清除

人gasdermin家族屬于成孔細胞裂解素(pore- forming cytolysin)，負責殺死被細菌感染的炎癥細胞，該家族至少包括6個分子。其中，Gasdermin B (GSDMB)與多種遺傳疾病有關，但是在致病菌感染免疫中的功能未知。近日，美國德克薩斯大學西南醫學中心的Neal M. Alto實驗室首次報道GSDMB的作用機理不同于其他gasdermin成員(2021年5月21日在線發表，doi: 10.1016/j.cell.2021.04.036)。GSDMB抑制細菌不通過裂解被感染的宿主細胞，而是識別革蘭氏陰性細菌細胞膜上磷脂，直接殺菌。這也說明GSDMB是免疫細胞發揮殺菌功能的核心分子。自然殺細胞通過絲氨酸蛋白酶granzyme A (GZMA)激活GSDMB而殺菌。但是，細菌也進化出降解GSDMB的機制，抵御宿主免疫攻擊。宿主細胞的GSDMB可以被福氏志賀菌分泌效應分子IpaH7.8泛素化，繼而被26S蛋白酶體降解，防止細菌被NK細胞裂解。未來需要研究GSDMB靶向的致病菌種類，以及先天免疫GZMA/GSDMB信號軸在致病菌感染免疫中的作用大小。■推薦人：謝建平