慢性乙型肝炎患者肝臟病理與血清生化指標的關系

許婕，李時超，王杰

(上海中醫藥大學附屬普陀醫院 普外科，上海 200000)

0 引言

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒所致的嚴重危害人類健康的世界性難題。據最新數據統計，全球有2.57 億人口感染HBV，占全國的3.5%[1]，而我國有9300 萬的慢性HBV 感染者，約2300 萬CHB 患者[2]，為世界衛生組織及各國帶來了嚴重的經濟負擔慢性肝炎肝組織炎癥分級代表了肝臟當前損傷和肝炎活動情況，而纖維化分期說明肝臟累計損傷情況[3]。持續性慢性炎癥導致肝星狀細胞的活化，這些細胞經過轉化成為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞是肝臟中主要的細胞外基質生成細胞，隨著時間的推移，逐漸導致肝纖維化的形成[4]。眾多研究表明，纖維化是一個動態且可逆的過程[5]。因此，及時準確的判斷CHB 患者肝臟炎癥及纖維化嚴重程度，對此類患者的防治和預后有重大意義。

1 方法

1.1 入選標準

經肝穿刺明確診斷慢性乙型肝炎患者71 例，均為2018 年1 月到2019 年12 月在上海市普陀區中心醫院住院患者，其中男性52 例，女性19 例，年齡29-78 歲，平均(43.09±11.74)歲。根據臨床診斷參照2019 年中華醫學會肝病學分會與感染病學分會聯合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[6]，所有的患者均未進行過抗病毒治療；排除合并藥物性肝病、酒精性肝病、慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎、自身免疫性肝病、原發膽汁性肝硬化等其它肝臟疾病以及已經確診為肝硬化、肝衰竭、肝癌的患者。所有患者均無血液系統疾病，并且近1 月內無輸血液史。

1.2 研究資料

肝組織活檢采用1s 肝穿刺法，標本用10%福爾馬林固定，酒精脫水，常規組織切片，HE 染色，用光學顯微鏡多視野觀察進行組織學分級(g r a d ing , G) 和分期(sta g i ng , S)，由兩位病理醫師集中進行雙盲法閱片，若意見不一致，重復閱片，至達成一致。肝臟病理學分級和分期參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[6]。穿刺的目的是基于病情評估和臨床診斷的需要，所有患者在進行肝穿刺活檢前均常規簽署肝穿刺知情同意書。依據肝臟炎癥活動程度分為炎癥較輕組和炎癥較重組，炎癥較輕組：炎癥活動程度分級為G1-G2;炎癥較重組：炎癥活動程度分級為G3-G4。依據纖維化程度分為纖維化較輕組和纖維化較重組，纖維化較輕組：纖維化程度分期為S0-S2；纖維化程度分期為S3-S4。

1.3 肝組織病理學分級與分期的標準

所有入選的患者肝組織的病理學分級及分期標準參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》診斷標準，肝組織石蠟切片染色后用光學顯微鏡多視野觀察并進行組織病理學分級(grading，G)和分期(staging，S)，病理學分級包括G1-G4 四級，分期包括S0-S4 五期。(見表1、2)。

1.4 實驗數據分析

肝穿刺前后 1 周內早晨空腹采血，所有患者在夜間禁食后采集血樣。用自動臨床化學分析儀(日本日立7600D-210)分析肝功能指標[谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-谷酰轉氨酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(AKP)、谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶(ALT/AST)]、肝纖維化指標[透明質酸(HA)、III 型前膠原(PIIINP)、層粘連蛋白(LN)、IV 型膠原(CIV)]變化情況。

1.5 肝臟病理學檢查

肝活檢是在彩色多普勒超聲引導下，用一次性活檢針(16G)進行的。活檢長度為1.5 厘米或更長，或肝臟切片包含至少五條門靜脈束，被認為符合診斷條件。

1.6 統計學方法

統計學分析采用SPSS 21.0 軟件，計量資料如果為正態分布采用均數±標準差(±s)表示，如果不是則采用中位數(四分位數)表示。經正態性和方差齊性檢驗，兩組計量資料的比較采用獨立樣本T 檢驗，否則采用Wilcoxon 非參數檢驗；計數資料使用χ2檢驗，等級資料采用Spearnman 相關分析，均以P＜0.05 視為有統計學意義。

2 結果

2.1 病理學檢查結果

71 例患者中，輕度炎癥患者36 例，重度炎癥患者35 例；輕度纖維化患者50 例，重度纖維化患者21 例，經卡方檢驗我們發現，肝臟炎癥活動度與纖維化呈正相關，見表3。

2.2 肝臟病理嚴重程度與肝功能指標比較

血清ALT、AST、GGT、AKP 在炎癥較重組(G3-G4)及纖維化較重組(S3-S4)中表達明顯高于炎癥較輕組(G1-G2)及纖維化較輕組(S0-S2)，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明血清ALT、AST、GGT、AKP 隨著肝臟炎癥及纖維化炎癥程度的增加，表達隨著上升，見表4。

2.3 肝臟病理嚴重程度與肝纖維化指標水平比較

血清HA、PIIINP、LN、CIV 在肝臟炎癥較重組(G3-G4)及纖維化較重組(S3-S4)中表達明顯高于炎癥較輕組(G1-G2)及纖維化較輕組(S0-S2)，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明血清HA、PIIINP、LN、CIV 能在一定程度上反應肝臟炎癥及纖維化嚴重程度，見表5。

2.4 血清學指標與肝臟炎癥、纖維化的相關性分析

經相關分析，我們發現ALT、AST、GGT 與肝臟炎癥及纖維化相關性較好，而HA、PIINP、LN、CIV 則與肝臟纖維化嚴重程度相關性較好。見表6、表7。

表1 慢性乙型肝炎相關性炎癥活動度的標準

表2 慢性乙型肝炎相關性肝纖維化的標準

表3 肝臟炎癥活動度與纖維化的關系

表4 肝臟病理與肝功能之間的關系

表5 肝臟病理與肝纖維化指標之間關系

表6 血清學指標與肝臟炎癥程度的相關性分析

表7 血清學指標與肝臟纖維化程度的相關性分析

3 討論

目前，肝臟炎癥活動度和纖維化嚴重程度是評價肝臟損害的重要指標，肝活體組織學檢查仍然是判斷肝臟炎癥分級及纖維化分期的“金標準”，不僅可但作為一種侵入性檢查，難以常規用于隨訪和動態檢測，臨床上也不是常規檢查項目，此外受患者依從性，操作人員的熟練度等客觀因素影響，難以廣泛展開[7]。因此，近年來，國內外學者迫切致力于尋求反應肝臟炎癥及纖維化的潛在性的無創性血清學指標。本研究發現，血清指標ALT、AST、γ-GT、AKP 能在一定程度上反應肝臟炎癥及纖維化嚴重水平，此結果與眾多文獻一致[8-9]。血清ALT、AST是臨床上常用檢測肝臟損害程度的指標，然而，在臨床上，我們也發現其升高水平與部分患者肝臟炎癥及活動度并不一致，因此，僅憑血清ALT、AST 水平無法準確判斷肝臟炎癥及纖維化水平[10]。

本研究發現，肝纖維化四項與肝臟炎癥及纖維化嚴重程度呈正比，這與諸多研究一致[11]，肝纖維化四項是評估肝纖維化嚴重程度的直接指標，HA 是基質的主要成分，是一種高分子量的多糖，廣泛存在于人體所以組織和液體中。肝臟是參與HA的合成和講解的重要器官[12]。HA 能準確反應纖維化和肝細胞損害程度，慢性活動性肝炎時，HA 顯著升高，肝纖維化時HA產生增加，同時內皮細胞受體減少而降解減少，加上通過側枝分流進入體循環，因此，HA 是反應肝纖維化和炎癥的最敏感指標[13]，這與我們的研究結果一致，即HA 與肝臟炎癥和纖維化相關性最密切。PIINP 可反應肝內III 型膠原合成狀況，適用于肝纖維化的早期診斷；LN 的含量增高與肝纖維化的程度呈正相關。則能反應纖維化進展程度[14]。CIV 可反應早期肝纖維化的程度，然而，也有文報道表明CIV 與肝臟纖維化無明顯關系，因此，其準確性尚待考證[15]。

綜上所述，肝功能、血清肝纖四項與肝臟炎癥及纖維化程度均有不同程度聯系，其中HA 與CIV 相關性最大，對于臨床醫生判斷患者肝臟受損情況起輔助性判斷，從而促使患者早發現、早治療，有助于慢性乙型肝炎患者臨床方案選擇、療效評估及疾病預后轉歸。然而本研究樣本量偏少，研究對象均為中年人，缺乏各個年齡組患者，未排除基礎疾病帶來的干擾。因此，還需開展大型的，多中心隨機對照研究，對更規范的診治患者提供最佳依據。