外用洛索洛芬鈉聯合降尿酸藥物治療痛風性關節炎的多中心IV 期臨床研究

陳斌，章佳韻，宋濤

(1.西峽縣中醫院，河南 南陽 474550；2.宛城區中醫院，河南 南陽 473000；3. 唐河人民醫院，河南 南陽 473400)

0 引言

受益于人們生活質量的提高，中國人的飲食結構逐步向高蛋白、高熱量等食物轉變，而這些食物長期應用，會增加嘌呤攝入，進而可能導致尿酸合成增多，血尿酸水平增加，增加痛風性關節炎發生的風險[1,2]。據相關權威指南，痛風性關節炎推薦采用秋水仙堿、非甾類抗炎藥、腎上腺皮質激素、降尿酸藥物治療干預[3]，其中非甾體抗炎藥作為急性痛風性關節炎治療一線治療藥物雖對于控制疾病具有一定療效，但卻存在胃腸道或心血管等不良事件，因此如何降低非甾體抗炎藥物的用藥劑量同時保持良好的鎮痛效果，成為痛風性關節炎治療難題。故基于此，本研究采用多中心、開放性臨床研究方法評估外用洛索洛芬鈉凝膠膏是否能降低口服非甾體抗炎藥物給藥劑量，以期為避免藥物不良反應提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本試驗為多中心、隨機、開放性平行對照臨床研究方法，于2019 年1 月至2020 年3 月，入選3 個中心，納入120 例患者，兩組各60例。研究組患者男性50例，女性10例，平均(49.6±3.6)歲，病程5.8±3.2 年；對照組者患者男性49 例，女性11 例，平均(48.7±7.9)歲，病程5.4±2.8 年。兩組患者間性別、年齡以及病程等一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。所有研究對象自愿簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入/排除標準

納入標準[4]：(1)符合痛風性關節炎的診斷標準，參照標準為2016 年中國痛風診療指南；(2)患者性別不限，年齡入選需在18到70 歲之間；(3)簽署知情同意書；(4)入組前2 周內未接受其他與本病相關的治療，如阿片類鎮痛藥物、物理治療如針灸等。

排除標準：(1)妊娠期或哺乳期婦女；(2)治療部分有皮膚感染、創傷傷口或皮疹等；(3)合并有膝骨關節炎、類風濕性關節炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等骨關節或免疫性疾病者；(4)對藥物過敏患者；(5)精神疾病。

1.3 治療方法

兩組均短期給予秋水仙堿1mg 口服，1 小時后再服0.5mg，12 小時后改成0.5mg，口服2 次/日，連續1 周。非布司他片：口服；起始量為20mg qd；連續服用2 周，2 周后加量至40mg qd。對照組：雙氯芬酸腸溶片(天方藥業有限公司，國藥準字H41020487)150mg/d，口服，2 次/日，連續8 周。研究組：雙氯芬酸腸溶片75mg/d，口服，1 次/日，同時聯合洛索洛芬鈉凝膠貼膏(湖南九典制藥有限公司，國藥準字H20173272)。黏貼于患處，根據疼痛面積，1 貼裁剪為若干小貼，1 次/d，連續8 周。

1.4 評價指標[5]

治療第0d、4 周、8 周隨訪并記錄相關資料。1)治療總有效率：參照2002 年國家衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》，根據治療效果分為痊愈、顯效、有效以及無效；2)關節VAS評分：總分為10 分，分數越高，疼痛越明顯；3)關節功能評分：0分，活動不受限，1 分，活動輕度受限，尚可進行一般活動；2 分：活動明顯受限，不能從事一般活動，但生活可自理；3 分：活動嚴重受限，生活不能自理；4)不良反應：主要記錄胃腸道不良反應及用藥局部不良反應。

表1 兩組關節VAS 評分、關節功能評分

表2 兩組有效率比較

1.5 統計學分析

本研究采用SPSS 22.0 處理數據，計量資料用表示，采用t檢驗，計數資料用百分數表示，采用χ2檢驗，若P＜0.05，則表明兩組之間的差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 關節VAS 評分、關節功能評分

研究組關節VAS 評分、關節功能評分相比對照組改善更為明顯(P＜0.05)。

2.2 兩組有效率比較

兩組總有效率分別為98.3%、91.6%，兩組比較不具有統計學差異(P＞0.05)。相關研究結果提示，洛索洛芬鈉凝膠膏在降低口服非甾體藥物劑量的基礎上亦能保證臨床治療效果。

2.3 胃腸道不良反應

研究組胃痛、潰瘍、嘔心/嘔吐發生率總計4 例，發生率6.6%，對照組發生12 例，發生率20%，兩組比較具有統計學差異(χ2=6.721，P=0.014)。

3 討論

痛風在全球發病率均較高，且近年來發病趨勢明顯增加。流行病學研究顯示，中國近年來痛風患病率高達2-3%。痛風的流行病學趨勢有一定的地域、性別區別，一般來說淮河以北的發生率顯著低于長江以南，沿海發病率顯著高于內陸，男性患者發病率遠高于女性，發病年齡一般分布于35 歲以上[6]。目前痛風性關節炎尚未發現根治方法，急性發作時應給與藥物治療緩解，目前主要治療藥物包括NSAIDs、秋水仙堿、糖皮質激素及降低尿酸藥物。NSAIDs 有效拮抗痛風性關節炎疼痛，其主要作用機制可能是通過抑制COX，抑制前列腺素生產，達到鎮痛的目的，但其主要的不良反應是胃腸道不良反應，包括胃痛、潰瘍、活動性出血等[7-9]。因此對于痛風性關節炎的長期用藥干預時，應充分考慮調低口服非甾體抗炎藥劑量或采用更安全的替代的治療方式。故基于此，本研究采用多中心、開放性臨床研究方法評估外用洛索洛芬鈉凝膠膏是否能降低口服非甾體抗炎藥物給藥劑量，以期為避免藥物不良反應提供理論指導。

研究結果表明，洛索洛芬鈉凝膠膏聯合小劑量雙氯芬酸與大劑量口服雙氯芬酸治療痛風性關節炎療效相似，但其鎮痛效果以及安全性更優(表1，表2)。這主要歸因于洛索洛芬凝膠膏具有四方面劑型優勢[10]：(1)凝膠膏網格控釋藥，鎮痛/消腫作用持續24h；(2)唯一單貼載藥量達100mg，鎮痛/消腫作用更強效；(3)含水量高達51%，穿透組織能力更強，具有更深層次的消腫作用；(4)局部外用，藥物蓄積患處，無明顯口服藥物消化系統不良反應。本研究提示，兩組治療前后關節VAS 評分、關節功能評分均顯著下降且研究組關節VAS 評分下降更為明顯，說明外用洛索洛芬鈉聯合小劑量口服鎮痛藥鎮痛療效優于大劑量口服鎮痛藥。治療過程中，研究組消化道不良反應發生率低于對照組，說明外用洛索洛芬鈉的應用安全性更高。

最后，本研究不足之處在于觀察周期過短，觀察次數過少，無法觀察VAS 動態改變，長期療效仍需進一步評價。因此，后續建議納入更多的研究對象及觀察指標，并延長隨訪時間，以期為相關結果的推廣奠定更為堅實的數據基礎。