烏司他丁注射液輔助治療急性肺水腫的臨床研究

鞠靜，馮亞琴，陳倫音，陳玉梅，賀珊珊，鐘勇

(重慶市永川區中醫院重癥醫學科，重慶 402160)

0 引言

急性肺水腫是指由于各種病因導致超常的液體積蓄于肺間質和或肺泡內，形成間質性和或肺泡性肺水腫的綜合征。其臨床特點為嚴重的呼吸困難或咯出粉紅色泡沫樣痰液，病情兇險，常常會危及患者的生命，必須緊急實施搶救和治療。在臨床中為危急重癥，其發病機制是因各種原因引起的毛細血管滲透性增加或肺毛細血管內壓力超過血漿滲透壓，導致的以通透性肺水腫為特征。其臨床主要表現為：突然出現嚴重的呼吸困難，端坐呼吸，伴咳嗽，常咳出粉紅色泡沫樣痰，病人煩躁不安，口唇紫紺，大汗淋漓，心率增快，兩肺布滿濕羅音及哮鳴音。大部分急性肺水腫患者經初始治療，癥狀可迅速緩解，仍有部分患者呈進行性惡化，因嚴重低氧血癥導致呼吸衰竭、循環衰竭而死亡。急性肺水腫患者具有很高的發病率和死亡率，且存在多次住院風險，流行病調查研究發現[1]，該類患者再入院率在六個月內達到30%，年死亡率約為30%，尤其是老年人、存在多系統疾病患者。目前有些研究[2-4]采用有創或無創呼吸機輔助呼吸，改善病人氧合，但增加病人費用或延長住院時間。所以依據急性肺水腫的發病機制，本課題在常規治療基礎上加用烏司他丁，觀察對急性肺水腫的臨床療效，患者呼吸機使用情況，為臨床用藥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018 年12 月至2020 年10 月重慶市永川區中醫院重癥醫學科收治的100 例急性肺水腫患者，依據隨機數表法分組，各50 例。其中觀察組女25 例，男25 例，年齡31-94 歲，平均年齡(72.66±15.339)歲；對照組女 26 例，男24 例，年齡31-93 歲，平均年齡(72.42±14.010)歲。兩組患者的一般資料相比較，差異無統計學意義，P＞0.05，具有可比性。本研究符合《世界醫學會赫爾辛基宣言》相關要求[5]，并經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選例標準

納入標準：①符合急性肺水腫診斷標準；②患者及家屬自愿簽署知情同意書者。

排除標準：①年齡＜14 或＞95 歲；②各種原因放棄治療；③入院后很快死亡而未能完成實驗室檢查。

1.3 方法

兩組均予以常規治療，如按照指南采用利尿、強心、擴管及病因治療等；在此基礎上，觀察組加用烏司他丁注射液(天普洛安，廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字 H20040505)治療，烏司他丁10 萬U 溶于0.9%氯化鈉溶液10mL 中，緩慢靜脈注射。對照組在常規治療基礎上輸注與觀察組輸注烏司他丁組液體相同量的氯化鈉注射液。同時要求對照組、觀察組輸注的液體的總量及種類相同。單盲法：采用單盲方法，保證觀察組與對照組所使用注射用藥品在外觀上、氣味、形狀等保持一致。藥品處理：對試驗中使用的烏司他丁注射液與氯化鈉注射液進行編碼與外包裝處理，保證外觀、形狀一致。

表3 兩組呼吸機的使用率、死亡率對比[n(%)]

1.4 觀察指標

觀察并記錄兩組呼吸機的使用率、呼吸機使用時間、ICU 住院時間、死亡率和兩組治療后呼吸頻率及心率恢復到正常的時間、肺部超聲B 線消失時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS24.0軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗；計數資料用n(%)表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后呼吸頻率及心率恢復到正常的時間、肺部超聲B 線消失時間

觀察組治療后呼吸頻率及心率恢復到正常的時間、肺部超聲B 線消失時間均短于對照組(均P＜0.05)；見表1。

表1 呼吸及心率恢復到正常的時間、B 線消失時間對比(±s)

表1 呼吸及心率恢復到正常的時間、B 線消失時間對比(±s)

B 線消失時間(h)觀察組 50 20.78±2.013 20.56±2.589 28.38±2.440對照組 50 31.62±2.828 31.56±3.252 39.20±1.938 t - -22.083 -18.712 -24.553 P - 0.000 0.000 0.000組別 例數 呼吸頻率恢復到正常的時間(min)心率恢復到正常的時間(min)

2.2 兩組呼吸機使用時間、ICU 住院時間

觀察組呼吸機使用時間、ICU 住院時間均短于對照組(均P＜0.05)；見表2。

表2 兩組呼吸機使用時間、ICU 住院時間對比(±s)

表2 兩組呼吸機使用時間、ICU 住院時間對比(±s)

組別 例數 呼吸機使用時間(h) ICU 住院時間(h)觀察組 50 102.96±90.550 155.84±107.978對照組 50 145.28±54.326 205.54±66.686 t - -2.834 -2.769 P - 0.006 0.007

2.3 兩組呼吸機使用率、死亡率

觀察組呼吸機使用率(82%)明顯低于對照組(96%)，差異有統計學意義(P＜0.05)，觀察組死亡率(2%)低于對照組(6%)，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

3 討論

急性肺水腫是肺間質內液體積聚過量和/或溢入肺泡腔內。發展初期為間質性肺水腫，嚴重的會發展為肺泡水腫。肺水腫按照病因可分為心源性、非心源性肺水腫。前者主要見于急性左心衰竭，屬于流體靜壓性肺水腫，是肺毛細血管流體靜壓增高和血漿膠體滲透壓下降引起所引起的，故又稱血液動力性肺水腫。而非心源性肺水腫病因多為細菌病毒感染、過敏、中毒、高原反應等，它是由于各種原因引起的肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮通透性增高，以及淋巴回流障礙引起的。總結起來，肺水腫發病機制為全身血流動力狀態和毛細血管通透性失衡。急性肺水腫具有發病快、病情發展迅速、病情嚴重等特點，治療不及時常危及患者生命。因此，積極采取有效措施治療急性肺水腫尤為重要。

目前，臨床上治療急性肺水腫多以糾正低氧血癥，降低肺血管靜水壓，提高血漿膠體滲透壓，改善肺毛細血管通透性等為原則，具體以吸氧、強心、利尿、擴血管、抗炎平喘、控制液體量等。本研究對急性肺水腫患者常規西醫治療基礎上聯合采用烏司他丁注射液治療，效果尤為顯著。烏司他丁最早是從人尿液中分離純化后得到的一種胰蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種水解酶活性，具有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶釋放、清除氧自由基、抑制炎性介質過度釋放、改善人體微循環及組織灌注等多種作用[6-7]。楊俊等[8]研究發現烏司他丁可通過抑制NF-kB 的活化，下調 IL-6、TNF-α 的生成，抑制炎性介質的產生，減少肺部充血及肺泡纖維蛋白滲出，從而減輕肺部的損傷；在炎癥過程中，激肽原酶產生激肽，引起毛細血管擴張、通透性增加，激肽量與炎癥程度正相關，Qing-Feng Y等[9]研究發現烏司他丁可抑制激肽形成，解除血管平滑肌異常擴張，從而改善微循環障礙與組織再灌注。王曉峰等[10]臨床研究烏司他丁治療急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，觀察肺毛細血管血流量(PCBF)、肺泡通氣量(MValv)、氧合指數(PaO2/FiO2)、血管外肺水和肺血管通透性的變化；結果發現烏司他丁治療可以減少PCBF、降低血管外肺水和肺血管通透性，提高MValv、PaO2/FiO2，得出結論烏司他丁治療可以改善ARDS 患者肺毛細血管穩定性，減輕毛細血管滲漏，提高肺順應性，增加肺泡通氣量，改善肺的氧合能力。烏司他丁可通過抑制炎癥反應、水解酶活性、改善微循環與組織灌注、降低肺毛細血管內皮和/或肺泡上皮通透性等途徑達到減輕肺水腫的目的。本研究結果顯示觀察組呼吸機使用率、呼吸機使用時間、ICU 住院時間和肺部超聲B 線消失時間、呼吸頻率及心率恢復到正常的時間均短于對照組(均P＜0.05)；充分說明對急性肺水腫患者聯合采用烏司他丁治療，可顯著降低患者呼吸、心率恢復到正常的時間，有效減輕肺水腫癥狀，減少患者呼吸機使用。關于兩組死亡率無明顯差異，可能與患者多為老年，且合并多器官功能障礙有關，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，對急性肺水腫患者常規西醫治療聯合采用烏司他丁注射液，可有效降低患者呼吸頻率、心率恢復到正常的時間，減少呼吸機使用，顯著改善肺水腫癥狀，促進心肺功能恢復，且安全性較高，值得臨床應用。