MDS個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)因素的研究進(jìn)展

丁宇斌，唐玉鳳，唐旭東

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 a.血液科，b.檢驗(yàn)科，北京 100091)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組具有遺傳和臨床異質(zhì)性的克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特征為髓系造血細(xì)胞一系或多系發(fā)育異常、無效造血，外周血細(xì)胞減少和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著下一代測序的推廣和普及，驅(qū)動(dòng)基因突變的分子學(xué)數(shù)據(jù)開始加入現(xiàn)行MDS的預(yù)后積分系統(tǒng)，修訂版國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(revised international prognostic scoring system，IPSS-R)和WHO預(yù)后積分系統(tǒng)(the WHO classification-based prognostic scoring system,WPSS)可更為精準(zhǔn)地評(píng)估無白血病生存期和總生存期(overall survival,OS)[1]，但是現(xiàn)行的預(yù)后積分系統(tǒng)僅將MDS疾病本身(外周血細(xì)胞減少、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、骨髓原始細(xì)胞比例以及分子學(xué)突變)作為重點(diǎn)，而忽視了患者相關(guān)參數(shù)對(duì)MDS預(yù)后的重要作用。MDS老年患者存在機(jī)體功能老化、肌力下降、感知覺遲鈍等，導(dǎo)致生理功能減退和日?；顒?dòng)能力降低，多伴高血壓、冠心病、肺源性心臟病、糖尿病等合并癥，對(duì)MDS老年患者的預(yù)后產(chǎn)生明顯的不良效應(yīng)[2]。將合并癥、虛弱和疲勞等老年患者的相關(guān)因素納入預(yù)后積分系統(tǒng)，可以提高對(duì)OS、治療相關(guān)毒性和醫(yī)療費(fèi)用的預(yù)測能力[1-2]。但是目前在MDS預(yù)后積分系統(tǒng)中納入老年評(píng)估因素的國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)較少，現(xiàn)以疾病和患者相關(guān)參數(shù)為基礎(chǔ)對(duì)MDS個(gè)體化預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行綜述。

1 年齡對(duì)預(yù)后評(píng)估的重要性

MDS是一種老年性疾病，中位年齡為71～76歲，其中年齡≤50歲的僅占6%[2]，男性、老年和高IPSS-R評(píng)分均可顯著增加MDS的死亡率，年齡是MDS的一個(gè)重要預(yù)后因素。意大利的一項(xiàng)研究[3]納入了318例MDS患者，發(fā)現(xiàn)年齡>75歲預(yù)后較差，其死亡風(fēng)險(xiǎn)較年輕患者增加40%，年齡是獨(dú)立于IPSS-R和MD Anderson預(yù)后積分系統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[4]。近年去甲基化藥物和異基因造血干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用并未有效降低MDS的死亡率，其原因可能是MDS診斷年齡的增加(MDS診斷年齡從1980—1999年的70歲增加至2006年后的76歲)以及合并癥發(fā)生率的增加[5]?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)預(yù)測真實(shí)世界中MDS患者的臨床結(jié)局可能并不準(zhǔn)確，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中納入的高齡患者人數(shù)有限，與真實(shí)世界中MDS患者的年齡分布存在較大差異[6-7]。真實(shí)世界的數(shù)據(jù)證明，MDS新治療方法的臨床結(jié)果(預(yù)期生存期)較臨床試驗(yàn)更差，使用阿扎胞苷(azacitidine,AZA)治療高危MDS患者的中位生存期為12～16.4個(gè)月[8-13]，而在AZA-001臨床試驗(yàn)中預(yù)期生存期為24個(gè)月[14]。加拿大安大略省AZA的臨床經(jīng)驗(yàn)亦提供了最佳例證：1 101例較高危MDS/原始細(xì)胞比例較低的AML患者的中位生存期為11.6個(gè)月，接受化療的中位周期數(shù)為6(而非AZA-001試驗(yàn)為9個(gè)周期)；最終僅30%的患者接受了不足4個(gè)周期的AZA治療，OS明顯縮短[15]。

由于在評(píng)估血液腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中納入的患者體能狀態(tài)更好和合并癥更少，往往能夠耐受和維持更長時(shí)間的細(xì)胞毒性化療，因此在臨床試驗(yàn)中納入的老年患者數(shù)量十分有限。而MDS作為一種老年性疾病，根據(jù)MDS臨床試驗(yàn)公布的結(jié)果預(yù)測真實(shí)世界中MDS患者的臨床結(jié)局即可能出現(xiàn)明顯偏差，并出現(xiàn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)中MDS患者的生存期低于臨床試驗(yàn)預(yù)期生存期的現(xiàn)象，因此在MDS預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中考慮患者年齡因素顯得尤為必要。

2 合并癥對(duì)預(yù)后評(píng)估的重要性

多項(xiàng)回顧性研究分析和評(píng)估了多項(xiàng)合并癥指數(shù)的獨(dú)立預(yù)后價(jià)值，包括查爾森合并癥指數(shù)[16]、造血細(xì)胞移植特異性合并癥指數(shù)[17]、成人合并癥評(píng)估-27[18]和MDS合并癥指數(shù)(MDS comorbidity index,MDS-CI)[19]。其中MDS-CI是源于意大利MDS患者大型隊(duì)列研究的最為有效的指數(shù)[19]，在多變量分析中發(fā)現(xiàn)5種合并癥(心臟病、中重度肝病、重度肺病、腎病、實(shí)體腫瘤)與非白血病死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，動(dòng)態(tài)MDS-CI是獨(dú)立于性別、年齡、WHO分類、細(xì)胞遺傳學(xué)和輸血依賴的預(yù)后因素；在輸血依賴的患者中MDS-CI隨著時(shí)間的推移而增加，MDS-CI對(duì)預(yù)后的影響可能主要體現(xiàn)在WPSS以及IPSS-R較低危組的患者中，其獨(dú)立預(yù)后價(jià)值在其他研究中也得到了驗(yàn)證和肯定[20-22]。合并癥也可能影響AZA治療的臨床結(jié)局，有研究采用MDS-CI對(duì)60例AZA初治患者的OS能夠風(fēng)險(xiǎn)分層，結(jié)果顯示低危20個(gè)月、中危12個(gè)月、高危8個(gè)月[23]。

合并癥隨著年齡的增加而增多，MDS作為一種老年性疾病，在診斷前后普遍存在1種及以上的合并癥[1]。MDS患者的合并癥以心血管疾病、內(nèi)分泌疾病和其他腫瘤疾病較為常見，由于合并癥能夠影響患者的治療方案、耐受能力和臨床結(jié)局，對(duì)MDS的預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。MDS患者的合并癥得到改善時(shí)，臨床癥狀和體能狀態(tài)也得到改善，既往研究表明改善心血管疾病等威脅生命的合并癥可能延長MDS患者的生存期[21-23]。因此，在MDS預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中納入合并癥因素可能進(jìn)一步提高預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)的預(yù)測能力，也提示積極治療MDS老年患者的合并癥有助于延長生存期。

3 體能狀態(tài)對(duì)預(yù)后評(píng)估的重要性

目前利用老年評(píng)估的數(shù)據(jù)，如高齡患者的化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表、癌癥和老齡化研究組計(jì)算器，已開發(fā)出多種工具來幫助預(yù)測化療毒性，但它們主要用于實(shí)體腫瘤患者，能否用于MDS患者的預(yù)后評(píng)估尚不明確[24-25]。

對(duì)于使用AZA治療的較高危MDS患者，除了循環(huán)中原始細(xì)胞、輸血依賴性(≥4單位/8周)、染色體核型外，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)活動(dòng)狀態(tài)≥2也是OS預(yù)后評(píng)分的一個(gè)重要因素[11]。德國PIAZA研究納入了150例較高危MDS、原始細(xì)胞比例較低的AML或慢性粒單核細(xì)胞白血病患者，研究發(fā)現(xiàn)ECOG活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分與無進(jìn)展生存期相關(guān)，ECOG活動(dòng)狀態(tài)1分的患者無進(jìn)展生存期低于ECOG活動(dòng)狀態(tài)0分的患者(9.8個(gè)月比18.4個(gè)月)，表明體能狀態(tài)對(duì)預(yù)測AZA的結(jié)果也非常重要[26]。大部分MDS患者具有明顯的臨床癥狀，如疼痛/不適、焦慮/抑郁等[27]，其中疲勞是最困擾患者的癥狀之一[28]。在一項(xiàng)較高危MDS患者的臨床研究中，使用歐洲癌癥治療研究組織制訂的生命質(zhì)量測定量表進(jìn)行評(píng)估，疲勞評(píng)分增加與低生存率相關(guān)，是獨(dú)立于IPSS-R/WPSS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的不良預(yù)后因素[29]。在較高危MDS患者的一項(xiàng)隨訪研究中，疲勞評(píng)分>45/100是區(qū)分IPSS的中危-2和高危組患者OS的最佳閾值，IPSS中危-2的高度疲勞患者與IPSS高危的較少疲勞患者中位OS相似[30]。

現(xiàn)行的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)IPSS-R/WPSS主要考慮骨髓/循環(huán)中原始細(xì)胞的比例、輸血依賴性、染色體核型等因素，但近年研究提示相較于上述客觀指標(biāo)，體能狀態(tài)以及疲勞等癥狀指標(biāo)對(duì)于評(píng)估MDS患者的OS可能具有更高的預(yù)后價(jià)值。體能狀態(tài)等癥狀指標(biāo)可能間接反映MDS患者對(duì)細(xì)胞毒性化療藥物的耐受能力，也能反映合并癥對(duì)MDS患者的影響程度，因此在MDS預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中納入體能狀態(tài)評(píng)分、疲勞評(píng)分等將有助于提高OS預(yù)測的精準(zhǔn)性。

4 老年評(píng)估測試對(duì)預(yù)后評(píng)估的附加價(jià)值

綜合老年評(píng)估(comprehensive geriatric assessment，CGA)是檢測老年患者對(duì)不良臨床結(jié)局和治療并發(fā)癥的金標(biāo)準(zhǔn)，目前國際老年腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)強(qiáng)烈建議70歲以上的腫瘤患者應(yīng)用此項(xiàng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[31]。CGA是涉及認(rèn)知、情緒、日常生活活動(dòng)(activities of daily living scale,ADL)、工具性日常生活活動(dòng)(instrumental activities of daily living scale,IADL)、運(yùn)動(dòng)、多藥聯(lián)用、營養(yǎng)狀況和社會(huì)支持等方面的一種評(píng)估方法。

德國的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的MDS(63例)或AML(132例)患者使用8種老年評(píng)估工具是可行的，與使用低甲基化藥物或最佳支持治療的患者相比，ADL、Karnofsky指數(shù)<80%和疲勞評(píng)分(歐洲癌癥治療研究組織制訂的生命質(zhì)量測定量表)≥50的患者OS明顯縮短，且與細(xì)胞遺傳學(xué)、原始細(xì)胞比例和合并癥無關(guān)[32]。簡化CGA在98例MDS和原始細(xì)胞比例較低的AML患者中已驗(yàn)證了其可行性[33]，其中僅28%的患者ECOG≥2，而78%的患者在CGA有1項(xiàng)以上的缺陷：其功能、認(rèn)知或心理存在缺陷；無法完成IADL和ADL的患者生存期顯著縮短，完成6個(gè)周期AZA的治療也更為困難。此外，IADL缺陷也預(yù)示著患者并發(fā)癥發(fā)生率更高，其中有50%的患者因反復(fù)感染、住院時(shí)間延長或耐受性差而停止治療[33]。在加拿大239例輸血依賴的較低危MDS患者中，除IPSS-R和鐵螯合治療外，IADL依賴是OS的第3個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素且可能提示預(yù)后不良[34]。有兩項(xiàng)回顧性研究表明，長距離步行存在障礙、低血清白蛋白和并發(fā)癥是具有“同等效應(yīng)”的獨(dú)立預(yù)后因素[35-36]。

ADL、IADL及CGA等評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)能夠較為客觀地反映MDS患者的綜合狀態(tài)[31，33-35]，鑒于健康是指人體在身體、精神和社會(huì)等方面均處于良好的狀態(tài)，在評(píng)估MDS老年患者的綜合狀態(tài)時(shí)可能也需要從這三方面進(jìn)行評(píng)估。CGA作為一種涉及活動(dòng)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知情緒和社會(huì)支持等層次的多維評(píng)估工具，經(jīng)過簡化和改良后可能在未來我國MDS患者的臨床評(píng)估中成為一種主流評(píng)估工具。

5 老年人虛弱狀態(tài)對(duì)預(yù)后評(píng)估的影響

虛弱被定義為一種多因素的醫(yī)學(xué)綜合征，其特征是力量、耐力和生理功能的減退，使患者容易對(duì)他人形成依賴，甚至導(dǎo)致死亡[37]。癌癥的治療可能導(dǎo)致或加重患者的虛弱狀態(tài)，虛弱本身又可能導(dǎo)致老年癌癥患者的死亡率增加，虛弱與血液系統(tǒng)惡性腫瘤(包括MDS)治療之間的相關(guān)性近年已得到重視[38]。

虛弱病理生理學(xué)的兩個(gè)主要理論包括虛弱表型和累積缺陷理論[38]。虛弱表型理論[39]認(rèn)為虛弱是由衰老相關(guān)的細(xì)胞生理變化引起，表現(xiàn)在體重減輕、體力活動(dòng)少、握力減弱、步速減慢和疲勞5個(gè)方面。累積缺陷理論則認(rèn)為虛弱是由醫(yī)療、身體、社會(huì)條件長期累積所致[40]，人體發(fā)生各種疾病如年齡相關(guān)的并發(fā)癥或出現(xiàn)功能衰退失用，不斷累積最終形成“缺陷”。

個(gè)體的虛弱指數(shù)計(jì)算公式為：缺陷數(shù)量/指數(shù)中納入的缺陷總數(shù)(通常至少為30)。比率為0～1，0分反映身體健康、可迅速復(fù)原，1分反映身體虛弱易感[41]。CGA是檢測虛弱的最佳評(píng)估工具，然而在臨床實(shí)踐中因其過于耗時(shí)且老年病學(xué)家數(shù)量有限，尚無法常規(guī)使用。國際老年腫瘤學(xué)會(huì)認(rèn)可了多種快速完成的虛弱篩查工具[42]，但同時(shí)提出沒有能同時(shí)兼顧靈敏度和特異度的工具來識(shí)別CGA異常的老年人[43]。然而使用有效的虛弱評(píng)分工具很有必要，如虛弱老年人調(diào)查-13[44]、臨床虛弱量表[45]、修訂后的老年人-8[46]，可能有助于識(shí)別處于危險(xiǎn)中的虛弱人群[47]，以及早評(píng)估和干預(yù)。Rockwood臨床虛弱量表(Rockwood clinical frailty scale,CFS)使用臨床描述和圖像，根據(jù)虛弱程度將老年患者分為9個(gè)虛弱級(jí)別，從1(非常健康)到9(疾病終末期)。加拿大健康與老齡化大樣本研究(2 305名老年受試者)驗(yàn)證了CFS的有效性，量表中每個(gè)級(jí)別的增加均會(huì)導(dǎo)致中期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。加拿大MDS登記處在445例MDS患者中前瞻性評(píng)估了虛弱、合并癥、行動(dòng)障礙、體能狀態(tài)對(duì)OS的影響，發(fā)現(xiàn)納入虛弱(使用Rockwood量表)和合并癥(查爾森合并癥指數(shù))能夠完善IPSS-R的危險(xiǎn)分層，且準(zhǔn)確度分別提高了30%和5%；但由于患者得分≥4的樣本量較小(25%)，這種綜合預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)對(duì)虛弱僅采用了二分法(1～3比≥4)[48]；這種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)使得不虛弱(0～3)、虛弱(4)、中度虛弱(5～6)、重度虛弱(7～9)的患者難以進(jìn)行更細(xì)致的組間比較。日本的回顧性隊(duì)列研究也證明了Rockwood CFS具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值：CFS≥5預(yù)示著1年OS更短，感染相關(guān)死亡率更高[49]。虛弱狀態(tài)的精準(zhǔn)評(píng)估需要聚焦于患者癥狀，能夠完善現(xiàn)行預(yù)后積分系統(tǒng)的危險(xiǎn)分層并提高預(yù)測能力。CGA或Rockwood CFS等虛弱評(píng)估工具有助于在MDS臨床治療中及早識(shí)別虛弱的老年患者并進(jìn)行臨床干預(yù)，但現(xiàn)行評(píng)估工具均存在一定的缺陷，如何制訂同時(shí)兼顧靈敏度和特異性的評(píng)估工具，可能是未來MDS老年患者虛弱狀態(tài)評(píng)估需要首要解決的問題。

6 小 結(jié)

疾病與宿主相互影響，將年齡、合并癥、體能狀態(tài)、疲勞、虛弱等患者為中心的相關(guān)參數(shù)整合到現(xiàn)行的MDS預(yù)后積分系統(tǒng)中，能夠完善其危險(xiǎn)分層和提高預(yù)測精準(zhǔn)性，從而準(zhǔn)確地評(píng)估老年患者在細(xì)胞毒性藥物治療中的耐受能力和生存期。CGA是較為完善的一種多維評(píng)估工具，能夠從身體、精神、社會(huì)等多層次進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)過簡化和改良后可能成為未來的主流評(píng)估工具。未來MDS的臨床試驗(yàn)可能需要納入老年評(píng)估，以推動(dòng)臨床試驗(yàn)結(jié)果與真實(shí)世界患者的臨床結(jié)局更為接近，也便于臨床醫(yī)師更好地辨別出能夠從治療中獲益和耐受治療的患者，有助于改善治療方案和指導(dǎo)治療決策。