中醫藥改善類風濕關節炎骨破壞的研究進展

王杰　劉健　黃旦　王馨　杜新雷

【摘 要】 類風濕關節炎骨破壞是伴隨病程發展中晚期出現的骨質變化的病理狀態，會造成患者關節嚴重變形，生活質量下降。中醫藥治療類風濕關節炎骨破壞有著豐富的臨床經驗，通過查閱整理近年來相關文獻發現，中醫藥通過改善類風濕關節炎患者骨形成與骨吸收指標，調節破骨細胞和成骨細胞平衡，調節免疫炎癥反應，達到祛風通絡、清熱活血的功效，從而有效改善骨破壞，提高患者生活質量。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕;骨破壞;骨代謝;中醫藥;免疫炎癥;研究進展;綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性進行性自身關節病變為主的免疫性疾病，常見雙手、雙膝、雙腕、踝關節的形狀改變，同時會伴隨炎性病變[1]。此外，滑膜炎癥和血管翳的形成也是RA的重要病理變化，其中骨破壞是RA患者殘疾的最重要因素[2]。

目前西醫對阻止關節炎骨侵蝕的治療以免疫抑制劑等方法為主，對RA骨破壞尚無有效的藥物干預。隨著現代中醫對骨代謝和骨破壞認識的不斷加深，中醫藥防治RA骨破壞的臨床研究逐漸增多，中醫藥的早期治療，整體干預，不良反應少等優勢逐漸顯露。現將近年來中醫藥改善RA骨代謝，緩解骨破壞的研究進展綜述如下。

1 中醫學對RA骨破壞的認識

RA屬中醫學“痹證”范疇，內因是人體正氣虧虛，外感風、寒、濕、熱之邪氣。劉健[3]通過總結大量臨床診療認為，RA以脾胃虛弱為本，風寒濕熱為標，痰瘀互結為病理基礎。其中骨破壞早已被古代醫家所認識，《黃帝內經》將痹證中的骨破壞稱為“骨痹”，如《素問·長刺節論篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，……名曰骨痹。”并認為骨痹主要由于腎臟虧損造成，如《靈樞·五邪》曰：“邪在腎則骨痛、陰痹。”

根據RA骨破壞的臨床特點可以將其歸于“骨痹”“頑痹”“鶴膝風”“歷節病”中的“骨蝕”[4]。路志正[5]認為，RA骨破壞主要是由內在腎精虧虛、肝血不足、脾氣虛弱導致的骨髓筋脈失于濡潤所致。李錦[6]運用肌骨超聲技術，發現RA肝腎虧虛證患者更易出現骨蝕、骨破壞現象。韓盛昊等[7]運用統計學方法分析RA中醫體質類型中骨破壞差異發現，陽虛體質、陰虛體質、血瘀體質和濕熱體質的RA患者骨密度較低，其中骨密度數值最低的是陽虛體質。根據現代眾多醫家的研究，可以發現RA骨破壞主要與腎相關，但是不唯主腎，肝脾皆有影響;因此，日后臨床治療骨破壞時需注意培補肝腎、健脾通絡等，以達到濡養筋脈，堅固骨骼。

2 RA骨破壞與骨代謝的發病機制

RA的癥狀主要是伴有關節軟骨和骨骼破壞的滑膜炎[8]，滑膜炎是導致成骨細胞（OB）與破骨細胞（OC）之間代謝不平衡、骨吸收增加、骨組織遭受破壞的重要原因[9]。正常人體骨代謝是一個相對平衡的狀態，主要由骨破壞和骨吸收共同維持。RA患者的骨破壞與病程進展相互作用，相互影響，造成OC和OB功能紊亂，動態水平失衡，進而加重骨質破壞[10]。其中調節該動態平衡的主要系統是核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RNAKL）/核轉錄因子受體-κB受體活化因子（RANK）/骨保護素（OPG）系統[11]。RANKL是目前唯一被發現能夠促進破骨前體細胞分化、成熟，并且抑制細胞凋亡的細胞因子[12]。RANK是調節OC發育過程中唯一的受體，RANK與RANKL結合后，介導信號激活破骨前體細胞向成熟OC分化，并抑制OC凋亡，其在重建骨骼中發揮著至關重要的作用[13]。OPG能夠競爭性地與OC膜表面的RANK相結合，且結合能力強于RANKL[14]。因此，調節OPG/RANKL/RANK系統對于RA骨破壞具有重要意義。

3 中醫藥改善RA骨破壞的臨床與實驗研究

3.1 中醫藥能改善RA骨破壞患者的骨形成與骨吸收指標 骨代謝標志物主要分為兩類，骨形成標志物和骨吸收標志物。OB活動及骨形成時的代謝產物，主要有Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PⅠNP）和骨堿性磷酸酶（B-ALP）等[15]。OC活動及骨吸收時的代謝產物，尤其是骨基質降解產物，一般常用的主要有血清及尿Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX-Ⅰ）和β膠原降解產物（β-CTX）等[16]。此外一般生化指標如甲狀旁腺素（PTH）、白細胞介素（IL）、血清鈣（Ca）、磷（P）、25-羥維生素D[25-（OH）D]等都對RA患者體內骨代謝水平具有調節作用。

檢測RA患者骨代謝及生化指標，并及早發現其異常，對于早期骨侵蝕和骨破壞的診斷具有重要臨床價值[17]。

趙敏等[18]用補腎通絡湯（獨活、補骨脂、桑寄生等）治療RA患者31例，發現患者β-CTX、PⅠNP含量改善均較單純西藥組明顯，可以緩解骨破壞的進程。姜玉寶等[19]用斷藤益母湯（南蛇藤、續斷、益母草等）治療試驗組RA患者39例，發現治療后試驗組患者血清β-CTX、PⅠNP水平優于對照組，說明該方能夠在一定程度上改善骨代謝，緩解骨破壞。傅艷芬等[20]用尪痹膠囊治療RA患者130例，治療后患者N-MID、PⅠNP、25-（OH）D

均較治療前明顯升高，TNF-α、β-CTX均明顯降低，說明尪痹膠囊可以拮抗骨吸收，安全性較好。田杰祥等[21-22]運用補腎通絡方治療RA合并骨質疏松患者，發現中藥組患者Ca、P、B-ALP改善更明顯，關節疼痛改善明顯。楊慶萬等[23]用引火湯（熟地黃、生地黃、巴戟天等）治療RA患者50例，發現在PTH、25-（OH）D等方面的改善均優于單純西藥組。

通過上述臨床研究發現，補益肝腎類、活血通絡類方劑都對β-CTX和PⅠNP具有顯著的改善作用，此外，滋補肝腎等中藥如生地黃、熟地黃、杜仲等可以有效提高RA骨破壞患者的Ca、P、PTH、25-（OH）D等一般生化指標。大量研究表明，中醫藥可以有效改善RA患者體內骨形成標志物含量，減少骨吸收標志物含量，能夠明顯緩解骨破壞進程。

3.2 中醫藥能調節RA骨破壞患者OC和OB平衡 RANKL/RANK/OPG系統是調節骨代謝的重要信號通路之一。龐愛梅等[24]用和痹方（當歸、白芍、白術等）治療RA，治療后OPG水平升高，RANKL/OPG比值和RANKL大幅下降。康勤龍等[25]

使用復方大黃散（大黃、梔子、紅花等）治療RA，經果試驗組患者RANKL水平明顯低于治療前及對照組。楊曉嬌等[26]用獨活寄生湯配方顆粒劑治療RA模型大鼠，結果發現，該方可以在一定程度上抑制RANK和RANKL的結合，上調模型鼠血清中OPG表達，提高OPG/RANKL的比例，從而有效延緩RA的骨侵蝕。

從上述研究可以發現，中醫藥在改善RA代謝平衡上有著顯著療效，湯劑、散劑、膠囊等均可提高OPG水平，降低RANKL水平，進而降低RANKL/OPG比值，從而調控RANKL/RANK/OPG信號通路，降低RA患者骨侵蝕，緩解骨破壞進程。

3.3 中醫藥能調節RA骨破壞患者的免疫炎癥反應 RA滑膜細胞會產生大量炎癥因子[27]，免疫炎癥反應會促進滑膜組織纖維樣細胞和OC活性增強，加速骨吸收，加重RA患者骨質的破壞。馬秀琴等[28]用蠲痹湯（羌活、獨活、桂枝等）治療RA患者80例，與單純西藥組比較發現，患者血清中B-ALP、IL-6、IL-8均明顯減少。李光耀[29]用清熱活血方（金銀花、土茯苓、丹參等）進行動物實驗，結果發現，該方可能通過抑制血清IL-6和TNF-α水平，從而緩解RA骨破壞。劉健等[30]研究發現，新風膠囊能使RA模型大鼠的TNF-α、IL-1β水平降低，IL-4、IL-10水平升高，從而改善RA骨代謝。

蠲痹湯以及清熱活血方等具有祛風通絡、清熱活血等功效，對調控RA骨破壞患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性細胞因子具有顯著作用，具有良好的抗炎作用，緩解RA骨破壞患者關節部位的炎癥反應，促進骨形成并抑制骨吸收，改善骨代謝。因此，改善RA患者免疫炎癥可以有效改善骨破壞，提高患者生活質量。

4 小結與展望

綜上所述，無論是中藥湯劑、丸劑、散劑，還是膠囊或顆粒，無論是補益肝腎類、健脾通絡類中藥，還是清熱活血類中藥，都對RA骨破壞患者體內骨代謝指標如β-CTX、PⅠNP等，一般生化指標如Ca、P、PTH、25（OH）D等，骨代謝主要信號通路RANKL/RANK/OPG，炎性細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等具有良好的調節作用。隨著這些年來中醫藥對RA的認識加深，對骨破壞的治療已取得長足進步，結合中醫的特色理論以及中藥的獨特療效，并將其運用于臨床，均對RA骨破壞的改善甚至恢復有著很好的療效，顯示中醫藥治療RA骨破壞具有很強的優勢和特色。

然而當前仍然存在很多問題，臨床經驗多，但機制探討少、大樣本多中心隨機對照試驗少、骨代謝及骨破壞早期研究、影像學研究較少，下一步應當從數據挖掘、影像學、基因檢測、大樣本多中心隨機對照試驗等方面對骨代謝及骨破壞進行研究。

參考文獻

[1] RODR?GUEZ-UBREVA J，CALLE-FABREGAT C，LI T，et al.Inflammatory cytokines shape a changing DNA methylome in monocytes mirroring disease activity in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2019，78（11）：1505-1506.

[2] VEIGAS B，MATIAS A，CALMEIRO T，et al.Antibody Modified Gold Nanoparticles for Fast Colorimetric screening of Rheumatoid arthritis[J].Analyst，2019，144（11）：3613-3619.

[3] 張穎，劉健.劉健教授治療類風濕關節炎臨床經驗[J].風濕病與關節炎，2018，7（11）：42-44，50.

[4] 武占成，趙晶，朱秀惠，等.類風濕關節炎的骨病變從絡病論治[J].中國組織工程研究，2020，24（5）：760-765.

[5] 杜羽，姜泉.路志正教授運用《金匱要略》理論論治風濕病經驗[J].風濕病與關節炎，2018，7（5）：48-50，67.

[6] 李錦.類風濕關節炎不同中醫證型與肌骨超聲改變的關系[J].湖北中醫雜志，2019，41（9）：38-40.

[7] 韓盛昊，孔曉丹，宋林萱，等.中醫體質類型與類風濕關節炎相關性[J].遼寧中醫藥大學學報，2017，19（11）：192-195.

[8] 馬超，李仿模，陳煒煒.艾拉莫德治療中重度類風濕關節炎的療效評價及對骨代謝的影響[J].風濕病與關節炎，2017，6（8）：34-37.

[9] PANAGOPOULOS PK，LAMBROUI GI.Bone erosions in rheumatoid arthritis：recent developments in pathogenesis and therapeutic implications[J].J Musculoskelet Neuronal Interact，2018，18（3）：304-319.

[10] TAKAYANAGI H，ODA H，YAMAMOTO S，et al.

A new mechanism of bone destruction in rheumatoid arth-

ritis：synovial fibroblasts induce osteoclastogenesis[J].Biochem Biophys Res Commun，1997，240（2）：279-286.

[11] TAKEGAMI N，AKEDA K，YAMADA J，et al.RANK/RANKL/OPG system in the intervertebral disc[J].Arthritis Res Ther，2017，19（1）：121.

[12] HONG MQ，YANG M，FAN XY.Research progress of IL-17 and RANKL/RANK/OPG pathway in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].World Latest Medicine Information，2018，18（98）：90-92，95.

[13] 李佳凌，高明利.補腎中藥及方劑對骨質疏松OPG/RANK/RANKL系統作用的研究進展[J].風濕病與關節炎，2019，8（2）：72-76.

[14] 王凱，宋敏，文皓楠，等.從OPG/RANK/RANKL信號轉導系統探討老年性骨質疏松的發病機制[J].中國骨質疏松雜志，2020，26（6）：910-914.

[15] ZHANG R，NAUGHTON DP.Vitamin D in health and disease：current perspectives[J].Nutn J，2010，9（1）：65.

[16] 孫倩，李明芬，潘靖，等.骨質疏松標志物在評價類風濕關節炎骨代謝及侵蝕作用的臨床研究[J].現代生物醫學進展，2015，15（27）：5329-5332.

[17] 吳義忠，吳勛，周麗君.骨代謝生化指標在類風濕性關節炎骨質疏松癥中的意義[J].吉林醫藥學院學報，2020，41（3）：195-196.

[18] 趙敏，楊元斐.補腎通絡湯對類風濕關節炎骨代謝標志物的影響[J].世界中西醫結合雜志，2019，14（6）：848-851.

[19] 姜玉寶，林昌松，李楠，等.斷藤益母湯對類風濕關節炎患者血清骨代謝指標的影響[J].中華中醫藥學刊，2018，36（1）：114-117.

[20] 傅艷芬，羅仕，陳錦榮，等.尪痹膠囊聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎臨床研究[J].中國藥業，2019，28（5）：55-57.

[21] 田杰祥，劉海濤，王鋼，等.補腎通絡方聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎合并骨質疏松的療效觀察[J].中國骨質疏松雜志，2018，24（11）：1502-1505.

[22] 王文普.補腎通絡方聯合西藥治療類風濕性關節炎繼發骨質疏松的臨床觀察[J].光明中醫，2018，33（22）：3395-3397.

[23] 楊慶萬，安陽，項飛燕，等.引火湯對類風濕關節炎患者骨代謝的影響[J].陜西中醫，2020，41（1）：73-75.

[24] 龐愛梅，姜萍，李金星，等.和痹方對肝脾失調型早期類風濕關節炎患者骨質侵蝕的干預作用[J].中華中醫藥雜志，2017，32（12）：5682-5685.

[25] 康勤龍，榮曉鳳.復方大黃散對類風濕關節炎NF-κB受體活化因子配體、骨保護素的影響[J].現代中西醫結合雜志，2019，28（1）：6-9，14.

[26] 楊曉嬌，張杰.獨活寄生湯免煎顆粒劑對類風濕關節炎模型鼠破骨細胞影響隨機平行對照研究[J].實用中醫內科雜志，2013，27（6）：81-83.

[27] 侯阿美，劉健，郭錦晨.基于HIS 4615份病歷探討復方芪薏膠囊對類風濕關節炎患者免疫炎癥指標的影響[J].風濕病與關節炎，2019，8（3）：11-15，21.

[28] 馬秀琴，任靜靜，劉加昌.蠲痹湯聯合甲氨蝶呤對類風濕關節炎患者血清相關因子及骨代謝的影響[J].世界中西醫結合雜志，2019，14（1）：122-125.

[29] 李光耀.清熱活血方治療類風濕關節炎5年放射學觀察及其拆方對TNF-α、IL-6影響[D].北京：中國中醫科學院，2018.

[30] 劉健，萬磊，黃傳兵，等.類風濕關節炎肺功能變化及中藥新風膠囊干預的研究述評[J].風濕病與關節炎，2014，3（1）：5-9，30.

收稿日期：2020-09-22;修回日期：2020-10-15

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81973655）;全國中醫藥創新骨干人才培訓項目（國中醫藥人教函〔2019〕128號）;科技部

國家重點研發計劃中醫藥現代化研究重點專項（2018YFC1705204）;

安徽省重點研究和開發計劃對外科技合作項目（201904b11020011）;

安徽省省級質量工程教學研究項目（2018jyxm1068）;安徽省重點研究與開發計劃項目（201904a07020004）;安徽現代中醫內科應用基礎與開發研究省級實驗室（2016080503B041）;安徽省名中醫劉健工作室建設項目（中醫藥發展秘〔2018〕11號）

作者單位：1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038;2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031

通信作者：劉健 安徽省合肥市蜀山區梅山路117號，liujianahzy@126.com，18156078363