桂枝湯類方治療類風濕關節炎的研究進展

陳倩雯　何奕坤　沈佳瑩　楊光輝

【摘 要】 類風濕關節炎是臨床常見的慢性難治性風濕病，臨床治愈率低，致殘率高。運用中醫藥治療痹證具有悠久的歷史，漢代張仲景將桂枝芍藥知母湯用于痹證的治療，開創了調和營衛法治療痹證的先河，后世醫家在此基礎上運用桂枝湯類方加減化裁治療痹證收效良好，可明顯減輕患者的臨床癥狀。并且，臨床實踐與實驗研究也證實桂枝湯類方可以有效緩解類風濕關節炎患者的臨床癥狀，減輕炎癥反應，糾正免疫紊亂，與西藥聯合使用具有增效減毒的作用。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕;痹證;桂枝芍藥知母湯;桂枝湯類方;增效減毒;研究進展;綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性、多關節炎為主要臨床表現的全身性自身免疫性疾病。其基本病理表現為滑膜炎癥、滑膜血管形成、滑膜增厚及滑膜纖維化樣改變。若不及時進行有效的干預，病情繼續發展可逐漸出現關節軟骨和骨的破壞，最終導致關節畸形和功能喪失，甚至侵犯其他系統，對機體造成不可逆轉的損傷。中醫學治療RA具有悠久的歷史及豐富的臨床經驗，運用中醫藥辨證治療RA療效顯著，不良反應少，安全性高，與常規西藥聯合使用具有增效減毒的作用，為改善患者病情提供了多種有效的方法。桂枝湯類方包含許多經典方劑，廣泛用于治療RA，且療效確切，被歷代醫家奉為圭臬。本文就桂枝湯類方治療RA的研究進展進行歸納總結。

1 中醫學對RA病因病機的認識

中醫學中無RA相應病名，根據其臨床表現可歸于“尪痹”“頑痹”“骨痹”“鶴膝風”“歷節”“白虎歷節”等，屬“痹證”范疇。痹證病名最早見于《黃帝內經》，《素問·痹論篇》首先闡述了痹證的病因病機，曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”提出了風、寒、濕三邪是痹證的關鍵病因。后世醫家張從正《儒門事親》提出：“痹痛以濕熱為源，風寒為兼?！闭J為濕熱之邪是導致痹痛產生的重要原因?！鹅`樞·百病始生》曰：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人?！闭J為正氣的強弱能夠影響疾病的發生與否。《靈樞·五變》言：“粗里而肉不堅者，善病痹?！薄端貑枴け哉撈酚涊d：“榮者……衛者……逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹?！闭J為痹證的發生與營衛之氣的協調與否關系密切，營衛和調，則機體防御功能強，雖有外邪侵襲機體但不發病;若營衛失調，則機體防御能力減退，身體虛羸，遇邪侵襲，則可發為痹證?，F代醫家在前人基礎上對RA的認識有了發展和完善。婁多峰[1]認為，“虛、邪、瘀”是RA發生、發展的基本病因病機，治療上以扶正、祛邪、通絡為法則。沈丕安[2]認為，外邪和腎虛是本病的病因病機，治療上注重補腎通絡。彭江云[3]認為，RA的病機關鍵為“陽虛邪湊”，其發生多由素體虛弱或者勞逸過度，以致正氣不足，營衛不和，風、寒、濕、熱之邪乘虛侵襲機體而發，治療以祛邪為先，營衛同調，氣血并補，活血通絡。由此可見，營衛不和、正氣內虛是痹證發生的內在因素，外邪入侵是痹證發生的重要條件。

2 桂枝湯類方治療RA的理論基礎

引發痹證的病因有多個，治療上應從相應的病因病機出發辨證論治。桂枝湯類方治療痹證是從其營衛不和的機制出發。關于營衛不和引發痹證的描述在古代文獻中有詳細的記載?！端貑枴け哉撈吩唬骸盃I者，水谷之精氣也，和調于五臟，灑陳于六腑，乃能入于脈也，故循脈上下，貫五臟，絡六腑也;衛者，其氣剽悍滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹。逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹?！闭J為營衛之氣運行和諧流利則人體五臟、六腑、表里、內外、經絡順暢條達，外界風、寒、濕之邪無所入，人體安和康健;反之，營衛不調，“逆其氣”，則百病由生。若風、寒、濕之邪乘機侵襲入里，可發為痹證。張仲景《金匱要略·中風歷節病脈證并治》提出：“榮氣不通，衛不獨行，榮衛慎微，三焦無所御，四屬斷絕，身體羸瘦，獨足腫大，黃汗出，脛冷。假令發熱，便為歷節也?！闭J為營衛不調，則氣血無以生養、三焦無以御、四肢無以滋，會導致機體虛弱羸瘦，關節腫大變形，發為“歷節”之病;在《傷寒論·平脈法第二》中提出營衛不和則“三焦無所仰，身體痹不仁”。林佩琴[4]提出：“諸痹，良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹?！笨梢?，營衛不和在痹證的發病中至關重要。馬運鋒等[5]認為，營衛不和貫穿于痹證發病過程的始終。張仲景將桂枝芍藥知母湯運用于痹證中開創了調和營衛法治療痹證的先河。后世醫家將其他含調和營衛之意的類方如黃芪桂枝五物湯、白虎加桂枝湯、桂枝附子湯等加減化裁用于痹證的治療中取效優良。

3 桂枝湯類方治療RA的研究進展

3.1 桂枝芍藥知母湯

3.1.1 桂枝芍藥知母湯的成方源流及配伍理論 桂枝芍藥知母湯臨床上常用于治療虛實并見、寒熱錯雜型RA。本方出自張仲景《金匱要略·中風歷節病脈證并治》，曰：“諸肢節疼痛，身體魁羸，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之。”主治風寒濕邪久羈不愈蘊而化熱之痹，即《類證治裁》所載“初因風寒濕邪郁痹陰分，久則化熱攻痛”之證也。其臨床表現為身體虛弱尪羸，諸關節腫痛，腫痛處發紅、灼熱，遇寒加重，平素畏寒，或上寒下熱，或上熱下寒的癥狀。此方由桂枝、芍藥、甘草、麻黃、生姜、白術、知母、防風、炮附子組成，具有祛風除濕、溫經散寒、滋陰清熱的功效?！督饏T玉函經二注》言其“為開痹大劑”，方中“桂枝治風，麻黃治寒，白術治濕，防風佐桂，附子佐麻黃、白術。其芍藥、生姜、甘草亦和發其營衛，如桂枝湯例也。知母治腳腫，引諸藥祛邪益氣力，附子行藥勢”。《沈注金匱要略》曰：“此久痹而出方也，乃脾胃肝腎俱虛，足三陰表里皆痹，難拘一經主治，故用桂枝、芍藥、甘草、白術調和營衛，充益五臟之元;麻黃、防風、生姜開腠行痹而驅風外出;知母保肺清金以使治節;經謂風、寒、濕三氣合而為痹，以附子行陽燥濕除寒為佐也?！比綔厍宀⒂?，邪正兼顧，營衛同調，陰陽皆助，在臨床中收效良好，歷來備受醫家推崇。

3.1.2 桂枝芍藥知母湯治療RA的臨床應用 桂枝芍藥知母湯治療RA療效顯著，故在臨床中被廣泛應用。單梅花[6]通過臨床觀察桂枝芍藥知母湯聯合甲氨蝶呤治療RA療效的對照試驗，發現桂枝芍藥知母湯聯合常規西藥在改善RA患者關節癥狀、雙手握力、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）及類風濕因子（RF）水平方面均優于單純西藥組（P < 0.05）。石巖江等[7]對72例RA患者進行隨機對照試驗發現，桂枝芍藥知母湯聯合常規西藥能夠明顯降低患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-17水平，降低核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）水平，提升骨保護素（OPG）分泌量，有效減輕患者的臨床癥狀和炎癥反應，保護骨組織。張素養等[8]研究發現，桂枝芍藥知母湯聯合甲氨蝶呤治療RA總有效率為91.11%，明顯優于單用西藥對照組的77.33%（P < 0.05）;且治療后治療組中醫證候積分、晨僵時間、雙手握力、ESR、CRP、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）改善明顯優于對照組（P < 0.05）。

3.1.3 桂枝芍藥知母湯治療RA的實驗研究 新近的一項實驗研究證明，桂枝芍藥知母湯可以降低膠原誘導性關節炎（CIA）大鼠的足趾腫脹程度和關節炎評分，降低大鼠血清中的炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17a水平，具有抗風濕作用[9]。虞佳樂等[10]研究發現，桂枝芍藥知母湯可以抑制CIA模型鼠關節RANKL mRNA的表達水平，提高OPG mRNA的表達水平，降低RANKL/OPG的比值，緩解或阻止關節的損傷破壞。陳小軍等[11]研究證明，桂枝芍藥知母湯可以下調CIA大鼠滑膜和血清γ干擾素、IL-4水平，減輕大鼠關節炎癥及足趾腫脹度。

3.2 黃芪桂枝五物湯

3.2.1 黃芪桂枝五物湯的成方源流及配伍理論 黃芪桂枝五物湯常用于治療氣血兩虛型痹證，尤其適用于治療產后血虛的痹證。本方出自張仲景《金匱要略》，曰：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之?！敝髦嗡伢w營衛不足，外受風邪所致痹證。其主要臨床表現為肌膚麻木不仁，肢節疼痛，肌肉萎縮，少氣懶言，乏力自汗或汗出惡風，脈微弱。此方為桂枝湯去甘草倍生姜加黃芪而成，由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，具有益氣溫經、和營通痹的功效，為益氣通陽行痹的代表方。方中黃芪益氣固表;桂枝散風寒而溫經通痹;芍藥養血和營而通血痹，與桂枝合用，調和營衛而和表里;生姜辛溫，疏散風邪，以助桂枝之力;大棗甘溫，養血益氣以資黃芪、芍藥之功。全方配伍精當，療效確切，在痹證的治療上應用頗廣。

3.2.2 黃芪桂枝五物湯治療RA的臨床應用 楊俏雯等[12]通過臨床觀察黃芪桂枝五物湯治療RA的療效對照試驗，發現黃芪桂枝五物湯聯合來氟米特片治療組總有效率為96.00%，高于單純運用來氟米特片對照組的76.00%，且治療組臨床癥狀和體征指標改善情況明顯優于對照組（P < 0.05）。楊廣訓等[13]對40例氣血兩虛型RA患者進行隨機對照研究，治療組給予黃芪桂枝五物湯口服，對照組運用再造生血膠囊口服治療，3個月為1個療程，治療后2組癥狀、體征、實驗室指標及中醫證候積分均較治療前明顯好轉（P < 0.05），且治療組各項指標均優于對照組（P < 0.05）。

3.2.3 黃芪桂枝五物湯治療RA的實驗研究 劉佳維等[14]研究發現，黃芪桂枝五物湯能夠明顯減輕CIA大鼠踝關節腫脹，顯著降低CIA大鼠血清中IL-2含量及滑膜中JAK3、STAT3蛋白表達，抑制RA滑膜免疫反應，減輕骨質破壞。許曉峰等[15]研究證明，黃芪桂枝五物湯能夠抑制佐劑性關節炎（AA）大鼠血清中炎性細胞因子IL-1β、TNF-α的生成，減輕AA大鼠炎癥反應。

3.3 白虎加桂枝湯

3.3.1 白虎加桂枝湯的成方源流及配伍理論 白虎加桂枝湯常用于治療熱痹。對于寒濕未解而熱象偏重，或外感寒邪不愈郁久化熱的痹證具有良效。本方出自《金匱要略·瘧病脈證治第四》，曰：“溫瘧者，其脈如平，身無寒但熱，骨節疼煩，時嘔，白虎加桂枝湯主之。”是在白虎湯的基礎上加桂枝而成，原用于治療溫瘧，但其發熱、骨節煩疼的臨床表現與熱痹相似，故后世醫家常用來治療熱痹。其主要臨床表現為關節或肌肉紅腫熱痛，屈伸不利，口渴喜冷等。由知母、石膏、炙甘草、粳米、桂枝組成，方中石膏清熱瀉火，除煩止渴，兼具清熱通絡之功;知母苦寒，瀉火滋陰，潤燥止渴;桂枝解肌發汗，助陽化氣，驅除伏寒兼具調和營衛;粳米護胃和中;甘草調和諸藥。全方合用，具有清熱通絡、疏風止痛之功，運用此方加減治療熱痹，收效良好。

3.3.2 白虎加桂枝湯治療RA的臨床應用 袁林等[16]研究發現，白虎加桂枝湯聯合西藥治療RA風濕熱痹證療效顯著。治療組治療后關節疼痛、腫脹、屈伸不利、晨僵等中醫癥狀積分與對照組比較，差異有統計學意義（P < 0.05），且治療組CRP、ESR、RF水平及DAS28評分的改善明顯優于對照組。蔣學斯[17]研究表明，本方不僅能夠有效緩解RA臨床癥狀，改善實驗室指標，并且能夠顯著降低不良反應的發生率。房凌云[18]研究發現，白虎加桂枝湯化裁能夠降低RA患者血清RF、IL-22、葡萄糖-6-磷酸異構酶水平，提高血清IL-35水平，糾正RA患者免疫平衡紊亂、減輕炎性損傷，從而發揮軟骨保護作用。

3.3.3 白虎加桂枝湯治療RA的實驗研究 巨少華[19]研究發現，白虎加桂枝湯能夠減輕CIA復合濕熱環境模型大鼠血清促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-12P70，趨化因子MCP-1、IP-10和血管內皮生長因子（VEGF）水平，并對CIA復合濕熱環境模型大鼠關節腫脹度及關節病理均有明顯減輕。CHEN等[20]研究證實，白虎加桂枝湯能夠通過調節琥珀酸/琥珀酸受體1信號通路減輕濕熱型AA誘導的關節炎大鼠血清促炎因子IL-1水平，抑制RA模型大鼠關節炎癥水平。

3.4 桂枝附子湯

3.4.1 桂枝附子湯的成方源流及配伍理論 桂枝附子湯常用于寒濕痹，治療陽氣不足、寒濕阻滯的痹證。本方出自張仲景《傷寒雜病論》，曰：“傷寒八九日，風濕相搏，身體煩疼，不能自轉側，不嘔不渴，脈浮虛而澀者，桂枝附子湯主之?！庇晒鹬?、附子、生姜、大棗、甘草組成，方中附子溫壯陽氣，驅逐寒濕，與桂枝同用，共同達到振奮陽氣，驅散風寒濕邪的目的。生姜與桂枝配伍，調和營衛，振奮陽氣倍增，驅散寒濕;生姜與附子相和，助陽而散寒。大棗補中益氣，與桂姜合用，溫陽以補陽。甘草益氣補中，與大棗相用，益氣助陽;與桂枝、附子、生姜相伍，溫陽益氣補陽，調和諸藥。諸藥配伍，溫陽、助陽、補陽，共奏祛風除濕、溫經助陽、散寒除痹之功。在臨床上治療寒濕痹證，取效優良。

3.4.2 桂枝附子湯治療RA的臨床應用 劉樹平[21]運用桂枝芍藥附子湯加味內服配合復方南星止痛膏外用治療風寒濕性關節炎，收效良好，復發率低。盧全立[22]研究發現，桂枝附子湯加味配合外用藥治療風寒濕性關節炎能夠改善血液循環，控制炎癥及RF，臨床療效顯著，總有效率為100%，顯著高于西藥對照組的81.15%。

3.4.3 桂枝附子湯治療RA的實驗研究 張晨晨等[23]研究發現，桂枝附子湯能夠抑制CIA大鼠絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路的活化，從而使炎性細胞數目減少，改善關節炎大鼠滑膜增生和炎癥細胞的浸潤，緩解關節炎癥。蘇夏等[24-25]研究發現，桂枝附子湯能夠降低CIA大鼠血清中IL-6、IL-1β水平，有抑制炎癥細胞因子生成的作用。

4 小 結

RA發病與免疫失調、遺傳易感性以及環境因素密切相關，但具體的病因及發病機制尚不完全清楚。目前，全球約有1%的人正在承受RA帶來的病痛折磨[26]。早期聯合使用抗風濕藥物，控制炎癥發展、改善臨床癥狀、降低致殘率是國際公認的RA一線治療策略;但仍然有許多患者臨床治療效果欠佳，病情不能得到良好的控制，導致關節功能受損、活動受限;更有一部分患者因病情進展引起其他系統受累，導致生活質量下降，經濟負擔加重。目前，治療RA的一線用藥主要有改善病情抗風濕藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、生物制劑，但藥物服用周期長，有些藥物對胃腸道及肝腎功能損害較大，生物制劑價格昂貴，導致患者不能耐受或無法負擔。

中醫藥辨證治療RA歷史悠久，歷代醫家認為“營衛失和”是導致痹證發生的常見病機，運用調和營衛法治療痹證常獲良效。此法在《傷寒論》中被廣泛應用，著重于通過調和營衛調節機體的失衡狀態，治療多種由營衛失調引發的疾病。痹證的發生內因為素體正氣虛弱，腠理不密，衛外不固;外因為感受風、寒、濕、熱之邪。若久痹不已，邪與氣血、津液相搏結，使血行不暢，痰瘀互結，經絡痹阻，則見關節僵硬、腫痛、畸形、屈伸不利而后逐漸出現活動障礙。其臨床癥狀不一，表現復雜，營衛不和貫穿于痹證發病過程的始終[27]。有學者將中醫學中的營衛系統與西醫學中的免疫系統相對應[28]，認為調和營衛能夠調節免疫功能，而調節免疫是現階段治療RA的主要手段。桂枝湯是《傷寒論》中調和營衛法的基礎方，該方由桂枝、芍藥、生姜、大棗、甘草組成，其主要作用為解肌發表、滋陰和陽、調和營衛。方中桂枝、芍藥配伍調和營衛。本方可以治療多種由營衛失調、氣血失和、陰陽失調引發的病證，根據病因病機的不同加減化裁，在臨床中應用廣泛[29]。從痹證營衛失調的病理機制出發，張仲景將桂枝芍藥知母湯運用于寒熱錯雜之痹證的治療中，后世醫家在此基礎上加減化裁，氣血兩虛者用黃芪桂枝五物湯，寒濕未解而熱象偏重者用白虎加桂枝湯，陽氣不足、寒濕阻滯者用桂枝附子湯等加減化裁治療RA效果良好。臨床上運用桂枝湯類方加減化裁可以明顯改善RA患者的臨床癥狀、實驗室指標、生活質量等，能夠減輕患者的炎癥反應，糾正免疫紊亂，保護關節功能，提升遠期預后，與常規西藥聯合應用可以增加藥物的療效，減少不良反應的發生，具有良好的協同治療作用，且簡便易行?？傊プA營衛不和的病機，隨癥加減，合理化裁，可獲良效，桂枝湯類方值得臨床上推廣運用。

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收稿日期：2020-09-16;修回日期：2020-10-09

基金項目：國家自然科學基金青年基金（81704010）;上海市科學技術委員會科研計劃項目（17401971600）;上海中醫藥大學曙光醫院四明基金（SGKJ-201920）

作者單位：1.上海中醫藥大學，上海 201203;2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203

通信作者：楊光輝 上海市黃浦區普安路185號，dryanggh@126.com，（021）53827285