2型糖尿病及糖尿病合并白內障患者的角膜生物力學變化*

張思詩，張福燕

(貴州醫科大學附屬醫院 眼科，貴州 貴陽 550004)

角膜是位于眼球壁最外側的一層堅固膜性透明組織，除了參與形成內眼與外界隔離的屏障、維持眼部形態及保護眼內容物外，還提供人眼2/3的屈光力[1]。已有研究表明，糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為一種全身性疾病，能引起許多眼部并發癥[2-3]，對角膜上皮、角膜基質、角膜內皮等產生諸多損傷，從而在各個方面對角膜產生重要影響。角膜作為一種黏彈性生物材料，其微觀結構的變化會進一步導致生物力學發生改變[4]。近年來，隨著相關研究的積累及新型角膜生物力學測量儀的應用，國內外越來越多的學者開始關注角膜生物力學，并主要在圓錐角膜、角膜膠原交聯術、屈光手術、白內障超乳術、青光眼等領域取得了一定的研究進展[5-6]，而在DM及年齡相關性白內障對角膜生物力學的影響方面研究相對較少。本研究以93例(166眼)已由內分泌科醫師確診為T2DM的患者為研究對象，采用可視化角膜生物力學分析儀 (Corvis ST)對患者進行眼部檢查，得到角膜生物力學參數，探討長病程2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并或不合并白內障的患者角膜生物力學參數的變化，為臨床工作中DM患者的管理提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年8月—2020年6月門診就診的已由內分泌科醫師確診為T2DM的患者93例(166眼)和正常體檢者34例(62眼)為研究對象,年齡40～80歲。T2DM的患者病程時間均大于10年、糖化血紅蛋白6%以下且血糖控制2周以上，排除其他全身系統性或結締組織疾病、眼外傷、眼部手術史及長期角膜塑形鏡佩戴史等可能對角膜產生影響的情況；按臨床初發期、膨脹期、成熟期、過熟期對晶狀體混濁程度進行分期，將僅有晶體密度增高或者合并初發期(早期)白內障、但最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)>0.5的患者歸入單純DM組(A組)，將合并成熟期白內障、BCVA<0.5的患者歸入DM合并白內障組(B組)，將年齡等條件相匹配的正常體檢者納入對照組(C組)；排除先天性、外傷性白內障。單純DM組，男24例(42眼)、女21例(37眼)，平均(60.07±6.43)歲；屈光不正等效球鏡度數(spherical equivalent，SE)為(-0.39±1.58)D；DM合并白內障組，男22例(40眼)、女26例(47眼)，平均(62.54±11.09)歲，SE為(-0.84±1.34)D。對照組，男19例(34眼)、女15例(28眼)，平均(60.65±8.05)歲，SE為(-0.46±1.69)D。

1.2 檢查方法

1.2.1常規檢查 將檢查時間設為上午的10～12點，檢查醫生詢問患者一般情況，行裸眼視力檢查，電腦驗光，BCVA檢查，裂隙燈顯微鏡檢查，散瞳后眼底檢查及隨機血糖檢測。上述所有檢查均由經驗豐富的眼科醫生完成。

1.2.2Corvis ST檢查 告知被檢者將下頜放置在下頜托上，額頭與額托相貼，囑患者將雙眼盡量睜大，減少瞬目次數，注視設備中的紅色固視點，檢查者通過控制操縱桿對噴氣頭進行位置調整，Corvis ST自動識別聚焦，發出空氣脈沖，測量開始。每只眼睛至少重復測量2次。

1.3 觀察指標

選取Corvis ST系統自帶的QS質量監控提示良好的數據結果，以保證數據準確度，收集并整理各組角膜中央厚度(central corneal thickness，CCT)、眼內壓(intraocular pressure，IOP)、第1次壓平時間(the first applanation time，A1T)和最大形變幅度(deformation amplitude，DA)的參數值。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

結果顯示，3組被檢者的性別、年齡、隨機血糖、等效球鏡度數等一般資料比較，差異均無統計學意義，2組DM組患者病程時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，BCVA比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩DM組和對照組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two diabetes groups and control group

2.2 角膜生物力學指標

結果顯示，3組A1T和DA比較，差異有統計學意義(P<0.05)。其中，單純DM組A1T、CCT值高于對照組(P<0.01)、DA值顯著小于對照組(P<0.01)，差異具有統計學意義；DM合并白內障組與對照組相比，DM合并白內障患者的IOP、A1T高于對照組(P<0.05，或0.01)，DA低于對照組(P<0.01)，差異均有統計學意義；單純DM組與合并白內障DM組比較，所觀察角膜生物力學參數均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組角膜生物力學參數情況及兩組間比較Tab.2 The corneal biomechanical parameters of three groups and the comparison between two groups

2.3 CCT與IOP的相關性

Pearson相關性分析結果顯示，在DM組中，角膜中央厚度與眼壓呈直線性關系，得到CCT與IOP之間相關系數為r=0.198(P=0.011)呈弱正相關性。在對照組中，CCT與IOP無明顯相關性(r=0.174，P=0.204)。見圖3和圖4。

3 討論

生物力學特性是指物體在受到外界壓力時的反應和形變，角膜的結構和組成決定了其具有獨特的生物力學特性[7,18]。角膜是一種具有黏彈性的生物材料，基質層占其厚度的90%以上，主要由膠原纖維和細胞外基質構成，各種原因導致纖維結構和組成的變化都會影響角膜微觀結構，從而使基于纖維大小、排列方式等的組織剛度和彈性改變，即導致角膜生物力學發生變化[8-9]，新型角膜生物力學眼壓分析儀Corvis ST可以實時記錄并顯示出角膜中央水平截面受外力凹陷繼而恢復至原始狀態的動態全過程，并能對多種角膜生物學參數進行測量和分析，是聯合Scheimpflug超高速攝像和氣沖印壓技術的非接觸式、可視化的角膜動力學分析儀，利用自動噴出的脈沖氣流使角膜受壓形變，從而采集角膜中央水平截面受壓凹陷至恢復原始狀態的整個過程(圖3、圖4)。目前應用Covis ST的研究多集中在圓錐角膜早期診斷、膠原交聯術及屈光手術術前與術后對比及手術效果的預測[10]，雖然獲得了一定的進展，但研究成果尚未能形成共識，而在DM、白內障患者的角膜生物力學改變方面研究相對較少，本研究選取反應角膜剛度及黏彈性的部分重要參數作為觀察指標，以探討DM、年齡相關性白內障對角膜生物力學可能產生的影響。

圖1 DM組CCT-IOP線性回歸關系Fig.1 Linear regression analysis of CCT with IOP in DM group

圖2 對照組CCT-IOP線性回歸關系Fig.2 Linear regression analysis of CCT with IOP in control group

注：A為角膜初始狀態；B為角膜第1次壓平狀態；C為角膜最大凹陷程度圖3 Corvis ST系統軟件控制面板 圖4 部分角膜形變過程Fig.3 Corvis ST system software control panel Fig.4 Part of the corneal deformation process

本研究結果顯示：DM組較對照組，所觀察的角膜生物力學相關參數均發生改變，CCT、IOP增高，A1T顯著增加，DA顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。Goldich Y等[11]研究發現，DM患者的CCT較正常人顯著增高；既往研究表明，DM美拉德反應產生的高級聚糖化終產物(advanced glycation end products，AGEs)在角膜細胞內外的累積會導致角膜增厚變硬，隨DM病程延長，角膜組織細胞異常物質不斷累積從而導致CCT增加[12]；另一方面高血糖通過糖基化和賴氨酸氧化酶反應誘導角膜基質膠原纖維交聯加強，從而增加角膜的厚度和硬度，導致角膜生物力學特性改變[13]，糖基化終未產物羧甲基賴氨酸沉積在DM人的角膜上皮基底膜，也能使角膜增厚[14]，這些都屬于長病程DM患者角膜厚度增加的原因。眼壓峰值大多出現在非門診時間，凌晨眼壓最高[15]，故本研究選取上午10 ∶00至12 ∶00時進行檢測，減少眼壓晝夜波動的影響，有研究表明，眼壓測量會受到角膜厚度的影響，特別是當眼壓值與其臨床表現不符時，應考慮中央角膜厚度的因素[16-17]，故DM患者角膜的剛度及厚度的增加，也是導致眼壓較正常人高的原因之一，本研究顯示DM患者的角膜中央厚度及眼內壓都有增高，在DM組的CCT與IOP相關性分析中，CCT與IOP之間也發現了弱的正相關性，與上述結論相符。Pérez-Rico C等[18]則研究發現，血糖控制欠佳的DM患者可能會出現獨立于CCT的眼壓升高，DA與血糖濃度成負相關，A1T與血糖濃度成正相關。DA為角膜從初始狀態達最大壓陷狀態時角膜頂點間的垂直距離，Elsheikh A等[19]研究得出角膜的膠原纖維交聯增多會導致角膜的彈性減低的結論，本研究也發現DA值的降低，提示了DM患者角膜硬度增加使角膜更不容易發生形變。相對應的，A1T是指氣流脈沖作用于角膜時，角膜由于其黏彈性發生形變，從初始狀態開始凹陷至第一壓平狀態的時間，為反映角膜黏彈性能的角膜生物力學參數[20]，本研究中 A1T 的增大,同樣顯示了角膜黏彈性的減低。目前有關白內障的角膜生物力學研究，方向多在白內障相關手術的術前與術后，Kato Y等[21]認為白內障手術會帶來穩定持續的眼內壓下降，但其生理機制還并未完全清楚 ；徐凌霄等[22]將白內障超聲乳化術眼術前與術后1周、術后1個月測定的角膜生物力學參數進行對比，數據顯示術后1周角膜第一次壓平長度、第二次壓平長度、眼壓、矯正眼壓、峰距、DA以及CCT值的總體比較差異均有統計學意義，但術后1個月受檢眼角膜生物力學特性恢復正常，表明短期內白內障手術能對角膜生物力學造成影響；宋沙沙等[23]研究發現，在年齡相關性白內障患者中角膜曲率和眼軸可能是影響角膜生物力學特征的角膜相關參數，本研究結果尚未發現成熟期白內障本身引起的角膜生物力學差異，需要今后進一步研究加以闡明相關機制。

目前已有多種測量角膜生物力學的方法，但是尚無一種形成統一認識的方法可以全面反映角膜的生物力學特性。本項研究應用 Corvis ST分析探討長病程的中老年DM伴或不伴成熟期老年性白內障的患者，與正常人之間角膜組織生物力學相比的特點和變化，數據結果與長期的DM造成角膜微結構發生改變，導致角膜剛度增加、黏彈性降低基本一致。本研究存在一些局限性，對照組樣本量相對較少，未能檢測DM組患者糖化血紅蛋白含量，白內障的分期主觀性較大，鑒于白內障會影響眼底檢查，沒有排除合并成熟期白內障的長病程患者DM視網膜病變可能對視力造成的影響，也沒有排除干眼、瞼板腺功能障礙等常見眼表病變對角膜的影響。總之，角膜組織生物力學特點和變化相對復雜，而臨床意義重大，還需要進一步深入研究以為臨床疾病的診斷和預測提供參考和指導。