阻塞性睡眠呼吸暫停 咽喉反流和分泌性中耳炎3者關系探討
2021-04-13 10:50:48馬華安
安徽醫學 2021年2期
宋 朝 趙 婉 馬華安
阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、咽喉反流(laryngopharynealreflux，LPR)和分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是耳鼻咽喉科3組常見疾病，均具有病因學及病理生理機制復雜的特點。流行病學方面，有研究指出國內成人OSA患病率約為3.5%，兒童為1%～5.6%，LPR的人群患病率在5%～18.88%之間，作為“兒童早期職業病”的SOM罹患率則為6.67%。隨著基礎及臨床研究的深入，3組疾病間的聯系也被逐步認識。研究3者間的聯系，對于臨床診療策略的規范化、個體化、精準化發展具有重要實用意義。本文對目前國內外3組疾病的相關研究進展綜述如下。
1 疾病概況
1.1 OSA OSA是指以睡眠過程中頻繁發生上氣道阻塞、通氣不足、呼吸暫停和日間嗜睡為特征的疾病。本病病因主要為上氣道解剖異常，其中腭咽水平的解剖變異如軟腭松弛、咽腔狹窄、咽部黏膜肥厚、舌體肥大、扁桃體及腺樣體肥大等最為常見。年齡、性別、肥胖、飲酒、神經肌肉疾病、LPR和胃食管反流等可能是OSA的重要危險因素。OSA的嚴重程度常用呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)、最低血氧飽和度、Epworth嗜睡評分(Epworth sleepiness scale，ESS)等指標進行評定。
1.2 LPR LPR是胃內容物反流至食管上括約肌以上部位(鼻腔、口腔、咽喉、支氣管、肺)，引起一系列癥狀和體征的總稱，常見癥狀有持續清嗓、慢性咳嗽、聲帶肉芽腫等。LPR根據下咽部反流物pH值，可分為酸性反流(pH<4)、弱酸性反流(4≤pH≤7)和堿性反流(pH>7)，后兩者合稱為非酸性反流。LPR的臨床表現缺乏特異性，因而國內外尚無統一且規范的診斷和治療標準，醫療過程中常存在認識不足或過度診斷等情況。反流癥狀指數評分量表(reflux symptom index,RSI)、反流體征評分量表(reflux finding score，RFS)及24小時喉咽食管雙探頭pH監測(簡稱Dx-pH)是該病目前常用的診斷和評估方法。
1.3 SOM SOM是以中耳積液和傳導性聽力下降為主要特征的疾病。本病發病機制有“中耳負壓學說”、“感染學說”、“細胞因子學說”、“變態反應學說”和“電離輻射損傷學說”等。SOM有“兒童早期職業病”之稱，據報道，1歲以內超過50%、2歲以內約60%的兒童均有相關病史，6.8%以上患兒病情可持續超過3個月。兒童咽鼓管相較成人更加短、平、寬、直，因此中耳腔環境更易受到外來因素的侵擾，這可能構成了兒童群體罹患率遠高于成人的解剖基礎。此外，臨床中觀察到腺樣體肥大、上呼吸道感染及LPR等與SOM發病均有相關性。
2 疾病間的相互作用
P
=0.012)。楊利波采用雷貝拉唑、多潘立酮聯合用藥，治療后患者AHI與治療前雖無明顯變化，但夜眠中最低血氧飽和度數據有所改善，且CT影像數據分析發現治療后患者鼻咽區、腭后區、舌后區及會厭區通氣橫截面積有一定程度擴大。2.3 OSA對SOM的影響 SOM每年新發確診病例可達220萬，其中50%～90%是5歲以內學齡前兒童。國內學者肖寧對129例3～10歲診斷為OSA患兒的聽力篩查結果進行分析，發現同時患有SOM的患兒人數達23例，兩病共患率為17.83%。Johnston等研究顯示，年齡在16周歲以下的OSA組患兒SOM發病率高于單純睡眠呼吸障礙組及復發性扁桃體炎組。楊峰等報道32例OSA患兒的中耳功能與26例正常兒童相比，鼓室內峰壓值更偏向負值，氣導聽閾值提高的現象更明顯。趙光輝等曾報道18例難治性SOM患者在接受6個月CPAP治療后，純音聽閾平均氣骨導差由34.25 db改善為15.14 db，同時有14例患者鼓室導抗圖從B型曲線恢復為A型。
關于成人OSA與SOM相關性的研究尚較少，一方面可能是成人SOM發病率顯著低于兒童，另一方面成人SOM發病多伴有明確病因，如繼發于上呼吸道感染、過敏性鼻炎或者鼻咽部腫瘤。林杰等通過研究176例鼻源性中耳炎的發病規律，提出“鼻源性分泌性中耳炎”概念，意指由于鼻腔結構異常可引起成人SOM，原因是鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大可通過蝶腭神經、鼻腭神經產生黏膜刺激反應，致咽鼓管阻塞、咽鼓管逆行性感染，繼發中耳積液。然而該研究中患者未經多導睡眠圖檢查不能明確OSA診斷，在成人群體中兩組疾病的相關性有待進一步研究。
2.4 LPR對SOM的影響 研究證實LPR可能與SOM發病存在相關性。Karyanta對耳鼻咽喉科門診28例非LPR患者及28例LPR患者進行調查，發現LPR組的SOM發病率為32.14%，遠高于非LPR組的7.14%。 Sone等選擇410例健康人與62例SOM患者進行比較，發現健康組LPR的發病率為7.1%，而SOM組反流發生率達21.0%。Aydn等報道20例SOM患兒鼻咽及食管反流發生率達55%，遠高于健康組的發生率。湯智平等通過研究54例SOM患者中耳積液樣本特征，提出LPR不僅增加SOM發病率，還會影響疾病嚴重程度。當RSI陰性時，中耳積液以漿液性為主；而RSI陽性時，積液會表現出更高的密度與黏稠度，以黏性、膠狀液居多。Dogru等運用酶聯免疫方法檢測了31例SOM患兒中耳積液及血清樣本里胃蛋白酶原水平，前者胃蛋白酶原平均水平為211.69 ng/mL，明顯高于血清中胃蛋白酶原水平。國內學者羅花南等進行了類似報道：實驗組對象為SOM患兒，對照組選擇行人工耳蝸植入的患兒，結果發現38例SOM患兒中耳灌洗液胃蛋白酶和胃蛋白酶原的濃度分別為(48.80±415.99)ng/mL和(676.32±336.71)ng/mL，顯著高于人工耳蝸植入組的(8.20±4.59)ng/mL及(77.27±50.33)ng/mL。雷蕾等的報道指出83例SOM成人中耳灌洗液胃蛋白酶平均濃度為(23.72±26.64)ng/mL，在人工耳蝸植入的成人中耳灌洗液中則未檢出胃蛋白酶含量。中耳乳突黏膜無分泌胃蛋白酶的功能，“外源性”胃蛋白酶的出現提示LPR發生時胃內容物或許可循自然解剖途徑進入中耳腔，從而繼發SOM慢性炎癥。
3 疾病間相互作用的可能機制
3.1 OSA加重LPR OSA對LPR的影響確切機制尚未闡明，本文將可能的機制歸納為機械力學改變和動力功能改變2類。
3.1.1 機械力學改變：食管的“吸允”作用 程莉雅對30例OSA患者的食管壓力狀態進行研究發現，在夜間睡眠中發生低通氣時食管內負壓平均為-10.12 cmHO ～-50.29cmHO，呼吸暫停事件發生時負壓可高達-89.39cmHO；與之對應，Kuribayashi等在研究中觀察到，呼吸暫停過程中食道上括約肌和胃食管交界處肌肉壓力僅有-0.7 mmHg ～12.7mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)、1.5 mmHg ～10.3mmHg。OSA患者吸氣相上氣道阻塞會引起食管內負壓上升，特別是發生呼吸暫停時，在呼吸動作重啟呼吸努力使得食管內負壓驟然增加，當負壓達到甚至超越食道上、下括約肌作用力后，食管便會對胃內容物發生頻繁“吸吮”，由此繼發LPR。
3.1.2 動力功能改變：消化道的運動功能失調 研究表明，OSA患者消化道系統可出現動力功能的紊亂，包括：①食管傳輸和清除能力下降，常見如液體吞咽或黏滯性吞咽時食管蠕動起始速度下降、食道下括約肌松弛率增加；②胃收縮幅度、收縮頻率下降，胃排空率降低;③長期睡眠結構紊亂可伴隨直腸腸壁順應性、直腸內貯存異常增大等改變，進一步腹內壓、胃內壓升高，LPR發生率增加。
3.2 LPR加重OSA LPR發生時胃內返流物抵達口鼻咽腔，其成分復雜，包括胃酸、胃蛋白酶、膽汁和胰液分泌物等，即可有酸性損害也可有非酸性損害，能給咽喉帶來多種形式的負面影響。LPR加重OSA的機制，可能與反流發生后咽喉黏膜的損傷以及咽喉反射功能障礙等有關。
3.2.1 反流損傷理論：咽喉黏膜、淋巴組織炎等炎性增生 通常認為，LPR過程中胃酸與胃蛋白酶對咽喉部組織炎性刺激廣泛存在，長期喉腔黏膜炎癥可表現為后聯合、杓間切跡黏膜水腫肥厚，以及杓會厭皺襞、會厭黏膜的慢性增生，嚴重者還可直接伴發聲帶息肉、聲帶任克氏水腫和聲帶肉芽腫加重聲門區阻塞；咽淋巴內環同樣受反流影響，例如在LPR患者喉部CT檢查結果中發現舌扁桃體組織存在淋巴反應性增生，厚度最高可達7.4 mm(正常標準<2.7mm),顯著增加了上氣道狹窄。
3.2.2 反射障礙理論：吞咽反射的減弱 人體杓會厭皺襞區域黏膜存在喉的機械感受器與化學感受器，可以感知喉腔壓力、酸堿度、氣流和溫度變化。“兩器”在喉清潔功能中起到“崗哨”的作用：當黏膜正常功能未受損時,咽喉反流物可刺激這些感受器，神經沖動循喉上神經內支上傳，孤束核及疑核整合信息后由迷走神經再次下傳，產生喉內收反射(laryngeal adductor reflex ，LAR),即聲帶內收性動作關閉聲門減少誤吸，同時激活喉部吞咽反射動作，喉內肌群聯動將胃酸及其他分泌物吞咽入食管。研究證明，LPR會破壞咽喉黏膜“兩器”的感知功能，反流越頻繁的患者LAR閾值越高，吞咽反射越難以觸發，進而在下咽部形成內源性上呼吸道分泌物潴留，上氣道阻力驟增，加重OSA。
3.3 OSA加重SOM
3.3.1 解剖變異的影響 在兒童群體，腺樣體肥大和扁桃體肥大是OSA的主要病因，同時也是SOM的首要病因。腺樣體肥大的OSA患兒，SOM發病的機制可能與以下3點有關：①咽鼓管咽口被肥大的腺樣體組織機械性阻塞，中耳出現引流障礙且中耳調壓功能受限，繼而中耳腔內高負壓狀態發生中耳積液；②病變的腺樣體組織內存在多種菌落聚集(如肺炎鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌)，微生物的次級代謝產物可能會發生咽鼓管逆行性感染引起中耳的炎癥；③腺樣體肥大后其免疫功能的變化也值得注意，有報道指出肥大腺樣體組織中多種細胞因子呈高表達，鼻咽腔微環境的局部免疫反應可能參與了SOM的發生。扁桃體肥大是否可以引起SOM常不被臨床醫師重視，鄒新博等研究指出扁桃體IV°肥大是兒童SOM發病的重要危險因素，致病機制與腺樣體肥大相似。
3.3.2 低氧血癥的影響 OSA是上氣道阻塞引起的睡眠呼吸障礙性疾病，呼吸暫停和低通氣是疾病的最重要特征，低氧血癥貫穿了整個疾病的始末。研究發現，缺氧誘導因子-1(hypoxiainducible factor-1，HIF-1)作為轉錄因子在正常狀態下易被降解，在低氧狀態時降解顯著減少。HIF-1可以進一步激活促紅細胞生成素基因表達，加速紅細胞生成來緩解組織缺氧，維持內環境穩定。HIF-1同時還可介導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過表達，VEGF動員缺氧部位血管生成細胞進入循環，引起黏膜下毛細血管大量重塑與新生，后者正是SOM咽鼓管、鼓室黏膜的病理學表現。在動物實驗中，Cheeseman等發現SOM小鼠中耳積液細胞內HIF-1與VEGF的調控基因表達明顯增多，為“缺氧-HIF-1-VEGF-SOM”假說提供了有力證據。
3.4 LPR加重SOM LPR對SOM發病作用的機制還未完全闡明，咽喉反流物對中耳環境的破壞是SOM發病的重要誘因，但其中的致病機制是復雜的，哪種因素占據主導地位還有待進一步研究。現有的研究報道認為中耳負壓學說、感染學說、細胞因子學說可能參與其中。
3.4.1 中耳負壓學說 咽鼓管是連接中耳和外界的唯一自然解剖途徑，胃酸反流直接刺激咽鼓管后，咽鼓管表面活性物質如磷脂、多糖等化學成分受損，咽鼓管開放閾值增加；胃酸還將對咽鼓管黏膜纖毛產生損害，引起黏液毯清潔功能障礙。這點已在動物反流模型中得到驗證，如White等的研究中，間斷向大鼠鼻咽部灌注含有鹽酸的稀釋液7天，結果顯示大鼠咽鼓管被動開啟壓、咽鼓管粘液纖毛清除時間顯著增加。
3.4.2 感染學說與細胞因子學說 有文獻報道，肺炎鏈球菌或胃蛋白酶等成份反流入中耳腔，可以誘導鼓室內高分泌細胞粘蛋白相關基因(包括MUC4、MUC5AC、MUC5B)過表達，粘蛋白分泌過量，纖毛運動超負荷，中耳積液的排泄受阻；幽門螺旋桿菌反流進入鼓室內，可直接刺激黏膜上皮細胞表達白細胞介素、腫瘤壞死因子α等炎性因子，介導黏膜的炎癥反應。
3.4.3 其他 咽喉反流物進入鼓室后，還可介導鼓室內黏膜上皮細胞向杯狀細胞化生，中耳腔內液體分泌量增多，蓄積鼓室內導致SOM。
通過學習OSA、LPR、SOM之間的聯系，有助于臨床工作者加深對疾病的理解，給疾病的診治提供新的思路，同時也有助于后續研究者發現新的科學問題。3組疾病間的相互關系雖漸被逐漸闡明，但指導臨床仍存有一些疑惑未能解答，如LPR、OSA共患者，如何規范化PPIs及促胃腸動力藥物的使用；鼻腔解剖變異介導的OSA，積極開展鼻部手術是否可使SOM患者獲益； LPR是否為難治性SOM的重要病因等。綜上所述問題，有待后續研究繼續探索。
