造血干細胞移植術后并發帶狀皰疹病毒性腦炎1例

毛 敏 廖 明 燕 毛 建 王 利

1 病例資料

患者，女性，47歲，因“患者額部出現丘疹7天，伴疼痛加重2天”于2019年4月22日收入我科。院外血常規示：白細胞5.83×10/L，紅細胞3.09×10/L，血紅蛋白101 g/L，血小板65×10/L，中性粒細胞百分比90.2%，入院診斷：三叉神經眶上支帶狀皰疹伴感染；異基因造血干細胞移植術后。患者曾2018年11月13日因“牙痛1月，眼瞼充血1周，全身瘀點3天”就診于我院門診，血常規示：白細胞1.12×10/L，紅細胞2.09×10/L，血紅蛋白87 g/L，血小板5×10/L，門診以“三系減少”收住我科，入院后完善骨髓穿刺、骨髓活檢：骨髓增生減低，間質出血，淋巴細胞比例增高，確診重型再生障礙性貧血。隨后予以患者止血、升白、升血小板、環孢素抑制免疫、十一酸睪酮膠丸促進造血、抗感染等治療， 2018年12月19日轉入造血干細胞移植病房行異基因造血干細胞移植術。患者行預處理方案改良FC+ATG(氟達拉濱+環磷酰胺+兔抗胸腺細胞球蛋白)后，分別于2018年12月31和2019年1月1日兩次完成造血干細胞回輸(弟供姐，9/12相合)，巨核系于術后第7天重建，中性粒系術后第15天重建，2019年1月29日患者復查骨髓穿刺結果示：粒系增生較活躍，紅系、巨核系增生欠佳，病情穩定出院。

患者本次入院前額部出現丘疹，用手擠壓后創口逐漸擴散，進展至鼻根部，局部可見明顯紅腫，自購莫匹羅星軟膏和丙酸氟替卡松局部外涂。入院查體：體溫37.5℃，心率80次/分，呼吸18次/分，血壓126/68 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，頭部可見一直徑約15 cm紅斑，其上簇集小水皰，部分破潰滲液，偶有閃電樣疼痛。入院后行哌拉西林、亞胺培南、抗病毒等對癥治療，額部、鼻部行規律換藥以及行眶上支神經阻滯對癥止痛治療。治療過程中患者局部皮膚紅腫消失、頭部皮疹明顯好轉，疼痛減輕，5月5日停用抗病毒藥物，5月7日右眼脹痛不適，5月12日突發癲癇，頭顱MRI示：雙側額顳頂、枕葉、腦實體旁、基底節區、丘腦、海馬、腦干見斑片長T長T信號影，FLATR序列呈高信號，考慮感染可能。5月17日腦脊液生化檢查示：腦脊液呈無色、透明，細胞總數210×10/L(正常0～8×10/L)，有核細胞數28×10/L(正常0～8×10/L)，蛋白2.34 g/L(正常0～0.4 g/L)，葡萄糖濃度2.4 mmol/L(正常2.5～4.5 mmol/L)，氯化物正常，同期指血糖5.3 mmol/L。腦脊液送深圳華大基因，NGS結果回示：嗜麥芽窄食單胞菌檢出序列數106，放線菌檢出序列數138，口腔纖毛菌檢出序列數115，人類皰疹病毒3型出序列數3886，人類皰疹病毒5型檢出序列數12，人類皰疹病毒4型檢出序列數4，未發現分枝桿菌，未發現結核分枝桿菌。經多學科會診為帶狀皰疹病毒性腦炎，給予阿昔洛韋抗病毒，頭孢哌酮舒巴坦+替考拉寧抗感染，丙種球蛋白增強免疫等治療，隨后患者頻繁出現癲癇，6月1日多次意識喪失，血常規：血小板11×10/L；頭顱CT：提示蛛網膜下腔出血，6月3日患者因顱內出血死亡。

2 討論

水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)是一種致病性的人類皰疹病毒3型，好發面部、軀干和四肢，潛伏于周圍神經節，但隨著年齡增長，病毒可能在一系列觸發因素之后重新激活，導致帶狀皰疹。本例患者起病呈顏面部感染，頭部紅斑，其上簇集小水皰，符合VZV臨床表現。造血干細胞移植患者一線抗病毒用藥推薦膦甲酸鈉和更昔洛韋，但更昔洛韋容易導致白細胞數量、血小板、中性粒細胞數量減少。因該患者血小板偏低，選用膦甲酸鈉，它是一種廣譜抗病毒藥，持續使用14天，直到5月5日患者頭部皮疹結痂時停用。在積極抗病毒治療中患者顏面部皮膚感染明顯好轉，但伴隨癥狀卻進一步增多：右眼脹痛不適，額部、眶周疼痛加重。5月17日體溫升高，最高達38℃，突發癲癇，結合頭顱MRI、腦脊液生化檢查診斷為病毒性腦炎。

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE) 是常見的中樞神經系統感染性疾病，VZV引起成人感染少見。它的診斷依賴實驗室檢查，目前腦脊液二代測序(NGS)應用廣泛，該患者腦脊液二代測序結果示：共檢測到6種致病性病毒，但VZV序列數3886，覆蓋度高達91.20%，結合患者臨床帶狀皰疹、發熱、頭痛，癲癇病史支持帶狀皰疹性病毒性腦炎診斷。有研究表明，病毒性腦炎的發病機制與血腦屏障被破壞、多個神經元的再激活有關，該患者帶狀皰疹起病于顏面部，后出現額部、雙眼瞼疼痛，考慮病毒進一步復制并延三叉神經節的軸突而進入腦部，與Whitley研究結果一致。

免疫功能低下者帶狀皰疹發生率可達一般人群的10倍，造血干細胞移植后患者發生率更是高達43.03%，本例患者為異基因造血干細胞移植術后4月。回顧整個病程，臨床醫師雖第一時間采取抗病毒治療，但對于潛伏于神經末梢病毒，往往難以控制。本病例提示當患者感染帶狀皰疹時眼部處理情況不可忽視，眼部出現脹痛不適時提示皰疹病毒正處于活躍時期，雖然患者皰疹皮膚情況發生好轉，仍需繼續使用抗病毒藥物治療，警惕VE的發生。當懷疑VE時，及早對腦脊液進行PCR檢查，在等待確證期間，提前使用阿昔洛韋經驗性治療。最后移植患者出院后健康教育置關重要，患者居家期間應觀察自身有無皮膚瘙癢、灼熱、疼痛或麻刺感，出現皮膚異常時應保持局部區域清潔和干燥，不得隨意使用乳膏和凝膠，及時到醫院就診是關鍵。