阿替普酶靜脈溶栓后急性缺血性腦卒中患者早期療效與長期預后的影響因素分析

鄭海燕 路 屹 駱 嵩

急性缺血性腦卒中(acute ischemicstroke,AIS)為中老年人的常見突發疾病，常為腦血管內血栓形成引起血管明顯狹窄，導致顱內血供不足，患者突然出現不同程度神經功能缺損癥狀，嚴重者甚至危及生命。急診靜脈溶栓就是為了盡快開通責任腦血管血流，盡早挽救AIS周圍可逆損傷的區域—缺血半暗帶，減輕腦損傷程度，為患者康復提供更多機會，此治療方式已陸續在臨床開展，溶栓后有的AIS患者神經功能缺損癥狀得到快速或緩慢恢復，有的患者則療效不佳，發生出血轉化甚至病情惡化，目前相關研究多集中在靜脈溶栓單個因素對預后效果比較，而對影響預后的多因素分析研究相對較少。為進一步探索該治療方式的影響因素，為臨床醫師提供更多可能判斷預后的指標，現就早期療效及長期預后的影響因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2020年2月蚌埠醫學院第一附屬醫院神經內科收治的<4.5 h時間窗行阿替普酶靜脈溶栓的AIS患者49例，其中男性28名，女性21名，年齡44～86歲，平均(62.98±11.83)歲；發病至入院時間45 min～4 h，有糖尿病病史11例，既往腦卒中病史5例，心房顫動史17例；根據2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南，納入標準：①發病時間<4.5 h；②滿18周歲，>80歲的AIS患者若符合靜脈溶栓常規標準，排除禁忌證后評估風險及獲益，醫患溝通良好且患者及家屬治療愿望強烈亦可；③急診CT或MRI確診；④均簽署溶栓知情同意書。排除標準：①腦出血、腦腫瘤者；②癲癇發作、精神疾病等不能配合者；③肝腎功能不全及凝血障礙者；④低血糖癥者；⑤難以控制的高血壓者。

1.2 方法 對明確為AIS且滿足溶栓標準的患者進行相關檢查，完善病史詢問、神經系統查體、入院時的美國國立衛生研究院腦卒中量表(national institute of health strokescale,NIHSS)評分，抽血化驗(血常規、生化常規、凝血功能等)，行阿替普酶靜脈溶栓，按照0.9 mg/kg(最大劑量不超過90 mg),總劑量的10%先于1 min內靜脈推注，剩余90%劑量在隨后1 h內靜脈泵入。病情平穩于溶栓24 h后復查頭顱CT，排除溶栓繼發腦出血后，加用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物，傳統內科藥物治療保持一致，減少樣本誤差。患者溶栓后第14天再行NIHSS評分，采用電話隨訪的方式對出院后第90天患者的長期預后進行改良RANKIN量表(modified rankin scale，mRS)評分。本研究通過醫院倫理委員會批準。

1.3 分組 采用患者溶栓第14天神經功能改善率作為早期臨床療效，參照AIS臨床療效評價：神經功能改善率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。改善率≥18%為早期有效組，<18%或治療后第14天總分增加為早期無效組；長期預后則采用出院后第90天mRS評分進行判斷，≤2分為預后良好組，>2分為預后不良組。

1.4 觀察指標 記錄入院時的一般資料及血清學指標等數據，包括年齡、性別、入院24小時收縮壓、入院NIHSS評分、溶栓時間窗、血常規(白細胞計數、血小板計數)、生化常規[膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、脂蛋白(a)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)]、凝血功能[D-二聚體、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)]、糖尿病史、腦卒中史、房顫史等。

2 結果

2.1 單因素分析 單因素分析結果顯示，患者年齡、入院NIHSS評分、脂蛋白(a)水平、FIB水平、溶栓時間窗、房顫史是早期療效的影響因素(

P

<0.05)；入院NIHSS評分、脂蛋白(a)水平、D-二聚體水平、房顫史及早期療效是長期預后的影響因素(

P

<0.05)。見表1。

表1 靜脈溶栓預后的單因素分析

2.2 多因素分析 將單因素分析中差異顯著的因素納入logistic回歸分析作為自變量(賦值見表2)，早期療效與長期預后作為因變量，結果表明，入院NIHSS評分高值、FIB水平越高、溶栓時間窗(>3 h)是早期療效無效的獨立危險因素(

P

<0.05)。見表3。入院NIHSS評分高值、脂蛋白(a)水平越高是長期預后不良的獨立危險因素(

P

<0.05)。見表4。

表2 靜脈溶栓早期療效與長期預后影響因素的賦值

表3 靜脈溶栓早期療效的多因素分析

表4 靜脈溶栓長期預后的多因素分析

3 討論

AIS致殘率及死亡率均較高，治療方式除了傳統內科治療，靜脈溶栓及介入取栓也是有效手段，但取栓因要求高，操作難度大，臨床應用遠不如靜脈溶栓廣泛，患者在發病時間窗內及排除相關禁忌證后均可進行溶栓治療。然而溶栓療效因人而異，探討影響阿替普酶靜脈溶栓早期療效及長期預后的因素，從而在AIS發病超早期進行有效預測及治療，為患者康復帶來更多福音。

本研究結果顯示，入院NIHSS評分高值、溶栓時間窗(>3 h)、FIB水平越高是影響溶栓后早期療效的獨立危險因素。入院NIHSS評分分值代表患者即時神經功能受損程度，與病情嚴重程度關聯。朱云波等在研究影響靜脈溶栓早期治療效果的因素后得出結論：入院NIHSS評分影響溶栓早期療效。另外溶栓的主要目的為盡快恢復梗死區域缺血半暗帶的血流。溶栓開始的時間距離發病時間越短，可能意味著腦組織受缺血缺氧損害的范圍越小、程度越輕。李萍等根據溶栓時間窗分組，對118例AIS患者靜脈溶栓第14天的臨床療效進行比較后發現：<3 h組第14天臨床療效明顯優于>3 h組。此外FIB是血栓中纖維蛋白成分的前體，高纖維蛋白原血癥已成為腦血管疾病的獨立危險因素，AIS病例FIB水平越高，預后越差。FIB參與體內炎癥應激反應，在加速動脈粥樣硬化程度及斑塊、血栓的形成過程中發揮作用。而溶栓藥物阿替普酶的作用機制是激活連接血栓中纖維蛋白的纖溶酶原，溶解纖維蛋白，同樣減少血FIB水平，解離血栓，靜脈溶栓后可使FIB濃度在4 h內減少至60%。趙暉等最新研究顯示，溶栓24 h后FIB顯著降低，并與短期預后有密切聯系。但也有研究表示，FIB異常在短期(24 h)預后結局中無明顯差異。

本研究結果顯示，入院NIHSS評分高值及脂蛋白(a)水平越高是長期預后的獨立危險因素。入院NIHSS評分不光影響早期療效，同時也是長期預后的危險因子，有相關文獻支持本結論。脂蛋白(a)是一種特殊的低密度脂蛋白顆粒，結構相對穩定，主要受基因調控，在不同種族間的水平存在差異。本研究納入的病例均為中國漢族人口，減少了實驗樣本誤差，其正常值為0～300 mg/L。高脂蛋白(a)血癥是腦梗死預后不良的風險因素，可作為預后評估指標。但關于脂蛋白(a)對靜脈溶栓預后的研究甚少，本研究得出脂蛋白(a)可作為AIS阿替普酶靜脈溶栓后長期預后的獨立危險因素，其可能致病機制：脂蛋白(a)中載脂蛋白A成分與FIB在結構上具有相似性，可能會競爭性抑制組織型纖溶酶原激活物對FIB的激活，在凝血及纖溶過程中有重要作用；脂蛋白(a)經過氧化反應后，與清道夫細胞受體結合，在泡沫細胞的形成、乙酰化低密度脂蛋白的攝取過程中起著促進作用，能加速血栓形成和抗纖維蛋白降解。

本研究其他單因素分析中差異有統計學意義的因素諸如房顫史、早期療效中的脂蛋白(a)水平、長期預后中的D-二聚體水平等等，雖不是獨立危險因素，但可相互作用，共同影響患者預后。

本研究不足之處：樣本量小，仍需擴大病例數量進行研究，另目前溶栓時間窗采用小時為單位進行分組，急診條件有限，采用分鐘為單位可更精確。

綜上所述，FIB、脂蛋白(a)分別是溶栓早期療效與長期預后的血清標志物，兩項指標，簡單易獲得，可為臨床醫師判斷病情及預后提供參考。