早期肺腺癌病人淋巴結轉移的影響因素分析

[摘要]目的探討早期肺腺癌病人淋巴結轉移的危險因素。方法回顧性分析318例行肺癌根治術的cT1-2aN0M0期肺腺癌病人臨床資料，采用卡方檢驗或t檢驗和Logistic回歸模型進行單因素和多因素分析，遴選出早期肺腺癌淋巴結轉移的影響因素。結果318例病人中，49例（15.4%）術后出現淋巴結轉移。單因素分析顯示，腫瘤直徑（χ2=6.264，Plt;0.05）和血清癌胚抗原（CEA）水平（χ2=25.345，Plt;0.001）是淋巴結轉移的影響因素。多因素分析顯示，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結轉移的獨立影響因素（OR=4.510，Plt;0.001）。結論治療前血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結轉移的獨立影響因素，血清CEAgt;5 μg/L時行立體定向放射治療應警惕隱匿性淋巴結轉移可能。

[關鍵詞]肺腺癌;淋巴轉移;危險因素;癌胚抗原

[中圖分類號]R734.2[文獻標志碼]A[文章編號]2096-5532（2021）01-0055-04

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the risk factors for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 318 patients with stage cT1-2aN0M0 lung adenocarcinoma who underwent radical surgery for lung cancer. The chi-square test or the t-test was used for univariate analysis and the Logistic regression model was used for multivariate analysis to screen out the influencing factors for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. ResultsAmong the 318 patients， 49 （15.4%） experienced lymph node metastasis after surgery. The univa-riate analysis showed that tumor size （χ2=6.264，Plt;0.05） and serum carcinoembryonic antigen （CEA） level （χ2=25.345，Plt;0.001） were influencing factors for lymph node metastasis. The multivariate analysis showed that serum CEA level （OR=4.510，Plt;0.001） was an independent risk factor for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. ConclusionSerum CEA level before treatment is an independent risk factor for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. For patients with a serum CEA level of gt;5 μg/L， occult lymph node metastasis should be considered in stereotactic body radiotherapy.

[KEY WORDS]adenocarcinoma of lung; lymphatic metastasis; risk factors; carcinoembryonic antigen

根據2019年的全球癌癥報告顯示，肺癌是目前發病率和死亡率均最高的惡性腫瘤，其中新發病人數大約占13%，死亡人數大約占23%[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%～85%，它主要由腺癌和鱗癌兩種組織學亞型組成[2]。文獻報道約30% 的NSCLC早期確診，其中肺腺癌占80%以上[3-4]。外科手術是早期NSCLC病人標準治療方式，但有20%～25%的病人由于多種原因無法或拒絕手術治療[5-6]。立體定向放射治療（SBRT）采用小野集束將大劑量的能量精準地投射到腫瘤組織上，同時使腫瘤周邊的正常組織受到相對低劑量的照射，進而使腫瘤生物效應顯著提升[7-8]。同時，對于無法手術或拒絕手術的早期NSCLC病人，SBRT是一種重要的治療手段。SBRT治療NSCLC時，相對于肺鱗癌，肺腺癌病人的總生存率和局部控制率均處于顯著優勢[9]。腫瘤淋巴結轉移是影響手術和SBRT治療早期NSCLC效果的主要因素。本研究探討臨床分期為Ⅰ期的肺腺癌病人隱匿性淋巴結轉移的影響因素，進而優化早期肺腺癌的治療模式。現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2013年7月—2017年12月于山東省腫瘤醫院治療的肺腺癌病人179例，其中男80例，女99例，年齡41～76歲，平均（57.8±8.0）歲;2016年12月—2018年6月于煙臺毓璜頂醫院治療的肺腺癌病人139例，其中男49例，女90例，年齡29～78歲，平均（60.0±9.4）歲。納入標準：①術前經胸部CT或正電子發射計算機斷層顯像（PET）/CT診斷為cT1-2aN0M0（AJCC第7版分期）;②手術方式為根治性肺葉切除+系統性淋巴結清掃或采樣;③術后病理檢查確診為腺癌。術前常規檢查包括：顱腦MRI/CT、頸部B超、胸部增強CT、腹部B超/CT、全身骨顯像、心電圖、肺功能、腫瘤標志物及血尿便等常規檢查。收集病人性別、年齡、吸煙史、腫瘤直徑、腫瘤位置、血清清蛋白、血糖、總膽固醇、血小板淋巴細胞比例（血淋比）、粒細胞淋巴細胞比例（粒淋比）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、神經特異性烯醇化酶（NSE）及術后病理診斷淋巴結轉移等資料。

1.2統計學方法

應用SPSS 23.0統計軟件進行數據處理，計量資料數據以±s形式表示，數據間比較采用t檢驗;計數資料比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。應用Logistic回歸模型進行單因素和多因素分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1早期肺腺癌病人淋巴結轉移的單因素分析

術后病理證實，318例病人中49例（15.4%）存在淋巴結轉移。單因素分析顯示，腫瘤直徑（χ2=6.264，Plt;0.05）和血清CEA水平（χ2=25.345，Plt;0.001）為淋巴結轉移的影響因素。而NSE、CYFRA21-1、清蛋白、血糖、總膽固醇、血淋比、粒淋比、年齡、性別、吸煙史和腫瘤位置等均與淋巴結轉移無關（Pgt;0.05）。見表1。

2.2早期肺腺癌淋巴結轉移的多因素分析

將單因素分析中Plt;0.05的因素包括腫瘤直徑及血清CEA納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結轉移的獨立影響因素（OR=4.510，95%CI=2.251～9.034，Plt;0.001）。術前血清CEAgt;5 μg/L的早期肺腺癌病人淋巴結轉移風險是CEA≤5 μg/L病人的4.510倍。見表2。

3討論

早期NSCLC病人臨床癥狀無特異性，隨著肺癌篩查手段的進步和健康體檢的普及，早期NSCLC的檢出率越來越高。NSCLC主要分為腺癌和鱗癌兩個組織亞型，近年來，肺腺癌的比例越來越高，同時，與其他病理類型的NSCLC相比較，肺腺癌更容易發生淋巴結轉移[10]。因此，分析早期肺腺癌淋巴結轉移的危險因素至關重要。

準確預測治療前淋巴結分期，對于制定準確的治療方案有重要意義。手術是早期NSCLC病人的最佳治療方式，但仍有部分病人因為各種原因不能手術。隨著放療技術的不斷發展，SBRT已經成為不能手術或拒絕手術的早期NSCLC病人的一線治療方法。一項多中心臨床試驗結果顯示，對于不可

1期魯文潔，等. 早期肺腺癌病人淋巴結轉移的影響因素分析57

手術的Ⅰ期NSCLC病人，SBRT治療和常規放射治療組2年的局部控制率分別為89%和65%[11]。CHANG等[12]進行的多中心Ⅲ期隨機對照研究結果也顯示，SBRT組3年總生存率顯著優于手術組（95% vs 79%）。SUN等[13]進行的Ⅱ期臨床對照試驗結果顯示，SBRT的7年局部復發率（8.1%）低于手術組。由于SBRT的技術特點決定其僅可對腫瘤原發病灶進行治療，而無法進行淋巴引流區的預防，有可能會因治療不足而導致淋巴結轉移或復發。盡管有學者認為大分割放療可以激發機體的自身免疫功能，誘發遠隔效應，殺死潛在轉移淋巴結中的腫瘤細胞[14]，但是遠隔效應產生的概率非常低。因此，SBRT治療前要警惕淋巴結轉移的可能。

目前，胸部CT是應用最廣泛的肺腺癌淋巴結分期檢查方法，通常淋巴結短徑≥1 cm時考慮轉移，但CT診斷淋巴結轉移的敏感度（61.6%）和特異度（71.1%）均偏低[15]。PET/CT綜合了CT精準解剖定位與PET顯示腫瘤異常代謝的優勢，其對淋巴結分期診斷的靈敏度（66%）和特異度（84%）均較胸部CT提高[16]。目前，PET/CT檢查判斷淋巴結轉移技術最為先進，但同樣有應用限制：PET/CT主要根據腫瘤的最大標準化攝取值（SUVmax）預測肺腺癌的淋巴結轉移，但單純依據有無代謝判斷淋巴結轉移不準確，體內炎性肉芽腫及結核和巨噬細胞浸潤等亦會造成淋巴結高代謝[17-18];另外，吸煙、COPD等疾病可引起淋巴結濾泡增生及老年性非特異性高代謝淋巴結干擾也可造成假陽性[19]。根據歐洲胸科醫師協會（ESTS）的指導原則，如果CT或PET/CT圖像上沒有可疑淋巴結，影像上腫瘤大小為≤3 cm，且腫瘤局限于肺周圍，可以跳過縱隔浸潤性淋巴結分期[20]。然而，即使符合臨床N0期腫瘤3項標準的病人，仍有10%～15%的臨床Ⅰ期肺癌病人出現淋巴結轉移[21-22]。

本文研究對早期肺腺癌病人血清學相關因素進行分析顯示，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結轉移的獨立影響因素。蔣浩等[23]研究顯示，對于腫瘤最大直徑lt;2 cm的cT1-2aN0M0期肺腺癌，血清CEA水平是淋巴結轉移的重要預測因素。MOON等[24]研究顯示，對于腫瘤直徑≤3 cm的N0期周圍型NSCLC，血清CEA水平是淋巴結轉移的重要危險因素。因此，血清CEA水平檢測有助于無創評估早期肺腺癌病人淋巴結轉移的風險，指導早期肺腺癌治療。根據CT或PET/CT檢查結果難以判斷或預測早期淋巴結轉移情況時，可以根據病人的CEA水平進一步指導臨床醫師的判斷。當CEA≤5 μg/L時，早期肺腺癌淋巴結轉移風險較低，可以優先考慮行SBRT治療;當血清CEAgt;5 μg/L時，行SBRT應警惕隱匿性淋巴結轉移可能。

綜上所述，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結轉移獨立預測因素。臨床可以根據血清CEA水平結合影像學檢查進一步評估淋巴結轉移的風險，以更好地指導早期肺腺癌的治療。本研究結果可能存在一定的偏倚：①本文研究的樣本量少;②大多數病人使用胸部CT進行術前淋巴結分期，準確性較PET/CT檢查差;③因隨訪期尚未滿5年，所以沒有進一步分析病人的預后。因此，后續研究還需要收集更多機構的早期肺腺癌病人臨床數據，如原發灶CT圖像特點、腫瘤實性成分比例、EGFR表達情況和血清miRNA等進一步判斷淋巴結轉移情況，并建立相應的模型，進而指導早期肺腺癌治療。

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（本文編輯 黃建鄉）