彌漫性肺泡出血病人死亡危險因素分析

[摘要] 目的 探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）/抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（AAV）合并彌漫性肺泡出血（DAH）病人的死亡危險因素。

方法 回顧性收集并分析2012年1月—2019年12月就診于青島大學附屬醫(yī)院的42例SLE/AAV合并DAH病人的臨床資料。將上述病人根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為死亡組和存活組，并對兩組病人的臨床資料進行對比分析。采用Logistic回歸分析對DAH病人的死亡危險因素進行分析。

結(jié)果 兩組病人在性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病、合并呼吸衰竭、合并腎臟損害、合并心力衰竭等方面差異無顯著性（P>0.05），而在原發(fā)病確診至DAH病程時長、合并腦病、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療、應用環(huán)磷酰胺和機械通氣等方面差異有統(tǒng)計學意義（z=-2.858，χ2=4.747～8.077，P<0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并腦病（OR=28.659，95%CI=2.446～335.769，P=0.008）以及機械通氣的使用（OR=10.043，95%CI=1.227～82.193，P=0.031）與病人死亡顯著相關(guān)。

結(jié)論 腦病的發(fā)生和機械通氣的使用可能是DAH病人死亡的獨立危險因素。

[關(guān)鍵詞] 彌漫性肺泡出血;紅斑狼瘡，系統(tǒng)性;抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎;預后;危險因素

[中圖分類號] R593.2

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）05-0721-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.137

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1725.017.html;2021-06-29 11：07：20

RISK FACTORS FOR DEATH IN PATIENTS WITH DIFFUSE ALVEOLAR HEMORRHAGE

LU Xiangyun， MA Ke， WEN Dawei， LIANG Hongda， LI Ming， ZHANG Yijing

（Department of Rheumatology and Immunology， The Affiliated Hospital of Qingdao Universityy， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate risk factors for death in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）/ANCA-related vasculitis （AAV） with diffuse alveolar hemorrhage （DAH）.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 42 patients with SLE/AAV and DAH who attended The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2012 to December 2019， and according to clinical outcome， they were divided into death group and survival group. Related clinical data were compared between the two groups. The Logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for death in patients with DAH.

Results There were no significant differences between the two groups in sex， age， primary disease， respi-

ratory failure， kidney damage， and heart failure （Pgt;0.05）， while there were significant differences between the two groups in the course of the disease， encephalopathy， high-dose glucocorticoid impact treatment， and use of cyclophosphamide and mechanical ventilation （z=-2.858，χ2=4.747-8.077，Plt;0.05）. The Logistic regression analysis showed that encephalopathy （OR=28.659，95%CI=2.446-335.769，P=0.008） and use of mechanical ventilation （OR=10.043，95%CI=1.227-82.193，P=0.031） were significantly associated with death.

Conclusion Encephalopathy and use of mechanical ventilation may be independent risk factors for death in patients with DAH.

[KEY WORDS] diffuse alveolar hemorrhage; lupus erythematosus， systemic; anti-neutrophic cytoplasmic antibody-associa-

ted vesculitis; prognosis; risk factors

彌漫性肺泡出血（DAH）是一種罕見且危重的肺部疾病，常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（AAV）等自身免疫系統(tǒng)疾病[1-3]。DAH是肺部小動脈、小靜脈及毛細血管受損，導致紅細胞聚集于肺泡腔內(nèi)的病理現(xiàn)象，其組織病理學表現(xiàn)為肺毛細血管炎[4-6]。其臨床表現(xiàn)主要為咯血、呼吸困難、急性血紅蛋白（Hb）下降和胸部影像學顯示新發(fā)的肺部浸潤等[7-11]。DAH較為罕見，但卻病情危重，一旦發(fā)生病死率較高，如果可以盡早發(fā)現(xiàn)影響DAH病人預后的危險因素，將對DAH的治療以及預后評估有一定的指導意義。本研究對青島大學附屬醫(yī)院診治的SLE/AAV合并DAH病人的臨床資料進行匯總分析，旨在探討DAH病人死亡的危險因素。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入本研究的SLE病人符合1997年美國風濕病學會（ACR）關(guān)于SLE的診斷標準[12]，AAV病人符合1993年Chapel Hill共識會議上系統(tǒng)性血管炎的分類標準[13]。本研究DAH的診斷至少符合以下4條診斷標準中的3條：①胸部癥狀（咳嗽，咯血，呼吸困難或低氧血癥）;②在無明確出血源的情況下，Hb下降≥15 g/L;③胸部影像學檢查顯示新的浸潤;④支氣管肺泡灌洗液（BALF）可見含鐵血黃素的巨噬細胞或為血性。需除外嚴重凝血障礙（國際標準化比率>3.5）、支氣管擴張、急性肺水腫或肺栓塞等疾病[1，8，13-16]。

1.2 研究方法

回顧性收集并整理2012年1月—2019年12月所有就診于青島大學附屬醫(yī)院并且符合上述納入標準病人的住院和急（門）診資料。將病人根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為死亡組和存活組，對兩組病人的臨床資料進行對比分析。采用Logistic回歸分析對DAH病人的死亡危險因素進行分析。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗。對病人死亡的危險因素進行多因素分析，將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量納入Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)" 果

本研究共納入42例DAH病人，死亡16例，存活26例。死亡組病人年齡16～81歲，平均（46.81±4.91）歲，存活組病人年齡16～84歲，平均（48.52±4.20）歲，兩組之間比較差異無顯著性（P>0.05）。存活組病人原發(fā)病確診至DAH病程時長（SLE/AAV確診至DAH首發(fā)癥狀出現(xiàn)時間）為0～96個月，中位數(shù)（四分位數(shù)間距）為0（0～2.25）個月，而死亡組分別為0～24個月和5.00（1.00～12.00）個月，死亡組原發(fā)病確診至DAH病程時長要長于存活組，差異有顯著性（z=-2.858，P<0.05）。對計數(shù)資料進行比較顯示，兩組病人在性別、發(fā)病年齡、原發(fā)病、合并呼吸衰竭、合并腎臟損害、合并心力衰竭、合并感染、應用丙種球蛋白、血液透析和血漿置換等方面差異無顯著性（P>0.05），而在合并腦病、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療、應用環(huán)磷酰胺和機械通氣等方面差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.747～8.077，P<0.05）。見表1。

將單因素分析結(jié)果顯示P<0.05的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，合并腦病（OR=28.659，95%CI=2.446～335.769，P=0.008）和機械通氣的使用（OR=10.043，95%CI=1.227～82.193，P=0.031）與病人死亡顯著相關(guān)。見表2。

3 討" 論

DAH的原發(fā)病包括免疫性和非免疫性兩大原因，非免疫性因素主要包括感染、藥物、毒物、血液系統(tǒng)疾病、造血干細胞移植、特發(fā)性含鐵血黃素沉積癥等;免疫性因素主要包括AAV和SLE等[3，5，17-19]。文獻報道，DAH病人的病死率在0～92%之間，平均約為50%[15，20]。在本研究中，DAH病人總體病死率為38.10%，較目前研究的平均值低，這可能與及時的診斷、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊以及免疫抑制劑積極的應用有關(guān)。

目前，關(guān)于自身免疫系統(tǒng)疾病種類和DAH病人病死率相關(guān)性的研究較為罕見。在本研究中，兩組之間原發(fā)病比較差異無顯著性，所以在自身免疫性疾病合并DAH時，原發(fā)病種類并不是DAH病人死亡的危險因素。兩組之間性別比較差異無統(tǒng)計學意義，說明DAH病人出現(xiàn)死亡事件和性別無關(guān)。兩組之間年齡比較差異無統(tǒng)計學意義，說明年齡并非DAH病人死亡的危險因素，這和SHEN等[8]的研究結(jié)果一致。而一項來自意大利的研究表明，發(fā)病年齡>65歲的DAH病人病死率高[21]。但是，本文研究結(jié)果顯示，發(fā)病年齡（≤65歲或者>65歲）并非DAH病人死亡的危險因素，這可能與種族因素有關(guān)，也可能與小規(guī)模研究存在選擇偏倚有關(guān)。有研究結(jié)果表明，原發(fā)病確診至DAH病程時長長短不一，超過一半的病人可能在原發(fā)病確診1年內(nèi)出現(xiàn)DAH[16]。本研究中有76.2%（32/42）的病人在原發(fā)病確診后1年之內(nèi)發(fā)生DAH，并且死亡組病人原發(fā)病確診至DAH病程時長要長于存活組，可能的原因是原發(fā)病確診至DAH首發(fā)癥狀出現(xiàn)時間越長，病情可能越危重。

目前尚無腦病與DAH病人死亡相關(guān)的文獻報道，本研究結(jié)果顯示，合并腦病會增加DAH病人的病死率。在SLE/AAV病人中，最常見的肺外損害是腎臟損害[8，21]。之前的多項研究表明，呼吸衰竭、腎衰竭是與DAH病人病死率相關(guān)的因素[2，9，22-24]。本研究中兩組合并呼吸衰竭和合并腎衰竭等腎臟損害比較差異無顯著性，這和此前的報道并不一致，可能與本研究的樣本量太小有關(guān)。在DAH和充血性心力衰竭難以鑒別的前提下，DAH也可以與心力衰竭合并存在[8，16]。目前尚未見心力衰竭為DAH死亡危險因素的文獻報道，本文研究結(jié)果顯示，合并心力衰竭并非DAH病人死亡的危險因素。

大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑、利妥昔單抗、血漿置換等方法均已應用于SLE/AAV合并DAH病人的治療中[16，21，23-24]。本研究中兩組使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療以及應用環(huán)磷酰胺比較，差異有統(tǒng)計學意義，表明與普通使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療及未用環(huán)磷酰胺相比，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊和環(huán)磷酰胺的應用會降低DAH病人的病死率，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[16，21，23-24]。血漿置換也可以用于治療DAH病人，但是似乎與生存率無關(guān)[2，21，22，24]，本研究結(jié)果同樣顯示血漿置換對DAH病人病死率沒有影響。多項研究表明，感染也是DAH病人死亡的危險因素[2，8-9，23]，但是本研究結(jié)果顯示合并感染并非DAH病人死亡的危險因素，這可能與抗生素積極足量地應用相關(guān)。

機械通氣是DAH呼吸道管理的重要手段，有研究表明機械通氣的使用可以作為預測病人死亡的指標[2，8-9，21，22-23]。本研究回歸分析結(jié)果顯示，機械通氣的使用與DAH病人病死率增加相關(guān)，這并不能說明機械通氣促使DAH病人死亡，可能只是表明DAH病情一旦進展到需要機械通氣時，往往預示著死亡的可能。體外膜氧合（ECMO）也可以用于治療DAH，有研究表明，ECMO的使用與DAH病人高病死率相關(guān)[25]。在本研究中，僅1例SLE合并DAH病人使用ECMO，并且成功治愈DAH，但是因病例數(shù)太少，不適合進行比較分析。

綜上所述，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療、環(huán)磷酰胺的使用可以降低DAH病人病死率，原發(fā)病確診至DAH病程時長長、合并腦病以及機械通氣的使用預示病死率增加，而原發(fā)病病種、年齡、性別、合并呼吸衰竭、合并腎臟損害、合并心力衰竭等對DAH病死率沒有明顯影響。并且，腦病的發(fā)生和機械通氣的使用可能是DAH病人死亡的獨立危險因素。

如果DAH病人出現(xiàn)合并腦病的狀況，或者病人需要使用機械通氣，則預示著DAH病人的預后可能不理想，需要增加對DAH治療效果及預后指標的觀察，制定更為有效的診療方案。

本研究存在的局限性主要有：①本研究為單中心、回顧性、小樣本研究，若進一步針對DAH病人的死亡危險因素進行分析，需要多中心協(xié)同合作，擴大樣本量;②由于DAH疾病的危重性，本研究缺少肺功能、支氣管鏡檢查、肺組織活檢病理等指標，這需要多學科協(xié)作共同完成。

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（本文編輯 馬偉平）