中/ 低危前列腺癌近距離照射聯合雄激素阻斷治療與根治術聯合雄激素阻斷的療效比較

魏德超，馮 濤，李乾坤，郭朋舉，王永興，趙佳暉，李明川，韓毅力，姜永光，羅 勇

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院泌尿外科，北京 100029)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)位居全球男性惡性腫瘤發病率的第2位，占全球男性新發惡性腫瘤的13.5%[1]，目前我國PCa的發病率也呈顯著上升趨勢。早期局限性PCa的根治性治療包括近距離照射治療(brachytherapy，BT)、外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)和PCa根治術(radical prostatectomy，RP)。其中，前列腺BT在微創性方面的固有優勢及其對腫瘤的治療效應已經得到廣泛認可。美國抗癌協會及歐洲泌尿外科協會均建議，前列腺BT單用或聯合EBRT和(或)雄激素阻斷治療(androgen blockade therapy，ADT)可應用于不同腫瘤分期及危險程度分級的一線治療[2-3]。但在中/低危PCa治療中，BT及RP的生存及預后尚缺乏對照研究資料。本文將對比分析接受BT+ADT或RP+ADT兩組患者在生存預后及PSA動力學方面的差異，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2015年1月至2019年1月間在首都醫科大學附屬北京安貞醫院就診的所有PCa患者的臨床資料，選取中/低危PCa患者(Gleason評分≤7，術前PSA≤20 ng/mL，影像學或術后病理證實腫瘤局限于單側葉、無淋巴及遠處轉移，如患者接受根治術則其Gleason評分以術后病理為準)進行隨訪，隨訪結束時間為2020年1月。符合標準的患者共153例，根據患者接受的治療方案分為BT+ADT組(68例)和RP+ADT組(85例)。

治療方案：BT治療方式為I125前列腺間質內永久性植入，放射處方劑量145 Gy，如術前前列腺體積>50 mL，給予ADT治療3個月后再行BT治療。ADT治療方式為LHRH-α聯合抗雄激素藥物持續4～6個月。所有手術患者均接受腹腔鏡RP。

1.2 隨訪內容PSA動力學資料：詳細回顧患者術前PSA基線水平，術后第1年每3個月復查PSA，術后第2年起每6個月復查PSA，記錄患者接受治療后的PSA最低值、降至最低值的時間及PSA最大降幅。

終點事件：分析患者無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)。PSA生化復發、影像學變化或出現轉移相關癥狀，可認定為疾病進展。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床基線資料兩組患者的發病年齡、腺體體積、肥胖情況、是否吸煙、糖尿病并發情況等臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者生存預后的比較納入的153例患者中，術后生化復發11例，其中RP+ADT組8例(8/85)，BT+ADT組3例(3/68)。兩組患者DFS無顯著差異(P=0.299，圖1A)。入組患者隨訪過程中共死亡7例，其中RP+ADT組4例(4/85)，BT+ADT組3例(3/68)。兩個治療組OS無明顯差異(P=0.906，圖1B)，中位DFS及OS暫未達到。

A：RP+ADT與BT+ADT組無病生存率比較；B：RP+ADT與BT+ADT組總體生存率比較。

2.3 兩組患者PSA動力學變化的比較治療后兩組患者PSA降幅、PSA最低值、PSA最低值<0.2 ng/mL的比例、降至PSA最低值時間(time to nadir，TTN)PSA動力學變化的比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2、圖2。

表2 兩組患者PSA動力學資料比較[中位數(范圍)]

A:PSA降幅分布；B:PSA最低值分布；C:治療后降至最低值的時間分布。

3 討 論

1914年PASTEAU和DEGRAIS首次報道了近距離放射治療前列腺癌[4]，自此前列腺近距離放射療法已逐漸發展成為一種安全有效的治療手段。美國近距離治療協會(American Brachytherapy Society，ABS)[5]和歐洲放射治療協會(European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ESTRO)指南建議在不同危險程度分級的前列腺癌中均可應用BT[6]。目前認為對于拒絕或無法主動監測的低危PCa患者來說，單用BT是一種很好的治療方案。而對中危PCa患者，是否在聯合EBRT或ADT的基礎上應用BT，仍存在不同觀點。因為中危PCa存在臨床隱匿的前列腺外侵犯(如前列腺外浸潤、精囊浸潤或淋巴結轉移)可能，單用BT具有治療不足的潛在風險[7-8]。術后病理綜合分析顯示，腫瘤在前列腺外的徑向延伸很少超過5 mm[5，9-12]，術前計劃中適當調整放射范圍可提高BT的治療效果，進而降低上述風險。高危PCa存在非器官局限性的風險，預后最差，一般推薦綜合治療方案，聯合BT可以提高放射劑量、改善EBRT治療效果，增強對高危PCa的局部控制。與單用EBRT或基于手術的綜合方案相比，包含BT的多模式綜合治療在生存預后方面具有優勢[13-14]。

另一方面，RP在PCa治療中地位非常重要，也是泌尿外科醫師更青睞的治療方案。研究發現，與術后病理結果相比，前列腺穿刺活檢病理存在不同程度的低估，穿刺診斷為低危的PCa患者尤其應當警惕這種風險[15-16]。RP可獲得完整的腫瘤標本，以術后標本為依據的病理分期、Gleason評分、淋巴結侵犯情況評估最為精確可靠。醫師可依據術后準確的病理分期、分級結果調整治療策略，使PCa患者獲得更好的腫瘤、生存效益。BT患者無法獲取完整的病理標本，資料顯示前列腺癌患者術后Gleason評分升級從低危升高至中危發生率在30%～45%[16]，接受BT治療的患者理論上存在治療不足的風險，需要更加積極和嚴密的隨訪。此外，在T1b、T1c、T2a或T2b期，PSA≤20 ng/mL的前列腺癌患者中，放療前和放療期間使用ADT 4個月可顯著降低疾病特異性死亡率和提高總生存率[17]，為了最大程度的降低因活檢穿刺低估導致的治療不足，我們對穿刺診斷為低/中危的PCa給予BT+ADT治療。另一方面，2014年之后，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議中/低危PCa患者如術后出現可測及的PSA等不利特征時應給予ADT治療[2]，但目前對于“可測及的PSA”并無精確定義[18]，為了盡可能改善患者的生存預后，我們對這一部分患者也同樣給予了ADT治療，考慮到ADT對患者生活質量的影響，我們將治療周期控制在4～6個月。

在安全性方面，BT手術創傷小，對患者尤其是高齡患者的心肺功能等基礎條件要求較低，經適當選擇的患者圍手術期并發癥的發生率非常低(<5%)，常見并發癥包括感染、出血、麻醉相關并發癥及需置管的一過性膀胱出口梗阻[13]。由于放射源毗鄰膀胱和直腸，BT的遠期并發癥主要表現為消化系統和泌尿生殖系統毒性。大宗回顧研究顯示，BT的2、3級毒性反應的發生率在3%～10%左右[19]，與RP相比可以更好地保留患者的控尿及勃起功能，對維持患者生活質量具有明顯的優勢[20-21]。

目前，暫無可評估PCa患者治療后生存獲益的明確手段。但是，治療后PCa患者的PSA動力學變化，作為一種預測方法，已得到普遍認可。治療后早期PSA正常化被認為可以有效延緩腫瘤進展，治療后3個月內PSA能否降至<4 ng/mL比病理Gleason評分更能預測腫瘤進展[14]。RP術后PASDT>11.7個月的PCa患者臨床進展風險較低[22]。如EBRT治療后患者PAS最低值<0.4 μg/L或PSAD>12.6個月，則系統性復發率更令人滿意[23]。由于隨訪時間較短，兩組患者長期的生存資料還需要后續隨訪完善，但是作為一種受到廣泛認可的預測因素，兩種治療方案的PSA動力學在本研究中也沒有觀察到差異，在后續的隨訪中我們也將對患者生存情況與PSA動力學的關系進行觀察。

本研究中，我們回顧對比了我中心診治的中/低危前列腺癌患者的臨床基線資料及治療后PSA動力學和生存資料，結果顯示，在患者的生存預后(OS及DFS)和PSA動力學方面，RP+ADT和BT+ADT兩種治療方式并無顯著性差異。BT具有微創、并發癥少的優勢，BT+ADT可以作為高齡、無法主動監測或不宜行前列腺根治性切除患者的治療選擇。