中醫藥療法治療外傷性視神經病變有效性的網狀Meta分析

孫婉鈺，廖 星，龍思羽，趙子德，魏彬彬，李 滿，王 影

0引言

外傷性視神經病變(traumatic optic neuropathy，TON)是常見的一類眼外傷，指眼眶外上方額、顳部遭受鈍性外力作用后導致的視神經病變[1]。該病治療一直是近年Cochrane系統評價的熱點，主要治療方法包括不同劑量、療程和用藥方式的全身激素治療，視神經管手術減壓，激素聯合手術治療，僅觀察(即保守治療)等[2]。有文獻報道中醫或中西醫結合治療本病有一定的療效[3]，但缺乏系統性評價與比較。因此，本研究通過網狀Meta分析比較中醫藥療法對于TON的臨床療效，以期為臨床提供循證依據。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略計算機檢索英文數據庫PubMed、Embase、Cochrane Library，中文數據庫中國知網數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、重慶維普中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫(WanFang)。檢索時間均為建庫至2020-03。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞如“外傷性視神經病變”“中藥”“針灸”“中成藥”“中西醫”“替代療法”“電針”,英文檢索詞如“Optic Nerve Injuries”“Traumatic Optic Neuropathy”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“acupuncture therapy”“proprietary Chinese medicine”。

1.1.2納入標準(1)研究類型：隨機對照試驗(RCT)，無語言限制。(2)研究對象：確診為外傷性視神經病變的患者。(3)干預措施：中醫藥治療方式、劑量、療程不限。西醫非手術治療因無明確指南或專家推薦，將西醫治療分為兩類：1)僅使用營養神經類藥物(如甲鈷胺、維生素、胞磷膽堿、鼠神經生長因子等)；2)使用激素類藥物(如甲強龍、地塞米松、強的松等)，單純或聯合其他西藥治療均可。治療組與對照組的干預措施應為不同治療方案。(4)結局指標：目前尚無國際統一療效評價標準，選擇視力改善情況作為結局指標。此外，本研究中有效為原始文獻中描述的“顯效”“有效”等所包含數據之和。

1.1.3排除標準(1)重復發表的文獻(保留最新研究)；(2)無法下載全文；(3)治療措施表述不明；(4)數據報告不全或有嚴重錯誤。

1.2方法

1.2.1文獻篩選及提取將數據庫提取的文獻導入Note Express進行人工和自動查重，剔除重復文獻；閱讀標題與摘要剔除不符合標準的文獻后對剩余文獻進行全文二次篩選；由2位研究人員分別獨立提取納入文獻資料(包括樣本含量、干預措施、結局指標、治療時間、不良反應等)，并交叉核對。如遇分歧由第3位研究人員協助商討。

1.2.2文獻質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具[4]進行質量評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、對參與者和實施者盲法、對結局評價者施盲、結局數據完整性、選擇性發表及其他共7項條目，將文獻分為低風險、高風險、風險未知。

統計學分析：計數資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區間(confidence interval，CI)表示。采用RevMan 5.3軟件進行偏倚評價，Stata 14.2軟件進行異質性分析并制作網狀Meta分析證據關系圖。當各干預措施之間存在閉合環結構時，使用一致性檢測對環一致性進行比較，若不一致性因子(IF)值95%CI起始點為0，說明直接證據和間接證據一致；通過Begg檢驗評估是否存在發表偏倚；通過排序概率呈現各干預措施成為最佳干預的可能性。

2結果

2.1文獻篩選結果初步檢索文獻599篇，軟件自動查重和人工查重后剩余546篇，最終納入文獻21篇，文獻篩選流程見圖1。

2.2文獻資料納入21篇RCT研究均為國內研究，總計患者1 297例，涉及干預措施包括僅用營養神經類藥物、激素類藥物(單純或聯合其他西藥)、中藥、中藥+營養神經類藥物、中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營養神經類藥物、針灸+中藥+激素類藥物。納入文獻的一般特征見表1。

2.3文獻質量評價8項研究[6，9，11，14-15，19-21]描述了隨機序列產生方法，其余僅提及隨機分組，未報告隨機分組實施方案；1項研究[11]未使用盲法，其余未提及盲法；7項研究[5-6,14,17,20,23-24]報告了不良反應；所有研究均報告結局指標。納入文獻質量偏倚風險評估見圖2。

2.4網狀Meta分析

2.4.1證據網絡納入研究均報告了視力改善情況，形成以營養神經類藥物為中心的6個干預節點圖，有6個閉合環，網狀分析見圖3，其中圓點大小代表樣本量大小，線條粗細代表RCT數量。

2.4.2不一致性檢驗對于形成閉合環的不一致性進行分析，計算IF，通過Z檢驗的P值進行判定，若P>0.05則認為直接比較和間接比較結果一致，反之則不一致。結果顯示，loop(A-E-F)P=0.06，loop(A-C-D)P=0.604；loop(A-B-E)P=0.816，loop(B-D-E)P=0.814；loop(A-D-E)P=0.927；loop(A-B-D)P=0.916，提示所有閉合環中直接比較和間接比較一致性較好，不存在不一致情況，見圖4。

圖2 納入文獻質量偏倚風險評估結果。

圖3 視力改善有效率證據網絡 A：營養神經類藥物； B：激素類藥物(單純或聯合其他西藥)； C：中藥；D：中藥+營養神經類藥物；E：中藥+激素類藥物；F：針灸+中藥+營養神經類藥物；G：針灸+中藥+激素類藥物。

圖4 閉合環干預措施不一致性檢驗 A：營養神經類藥物； B：激素類藥物(單純或聯合其他西藥)； C：中藥；D：中藥+營養神經類藥物；E：中藥+激素類藥物；F：針灸+中藥+營養神經類藥物；G：針灸+中藥+激素類藥物。

2.4.3發表偏倚通過Begg檢驗分析納入研究是否存在發表偏倚，結果顯示P=0.176，說明本研究不存在明顯的發表偏倚。

2.4.4視力改善情況網狀Meta分析結果網狀Meta分析結果顯示，中藥、中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營養神經類藥物治療后視力改善情況優于單純使用營養神經類藥物，中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營養神經類藥物、針灸+中藥+激素類藥物治療后視力改善情況優于單純使用激素類藥物，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見圖5。

圖5 不同干預措施對視力改善影響的網狀Meta分析結果 A：營養神經類藥物； B：激素類藥物(單純或聯合其他西藥)； C：中藥；D：中藥+營養神經類藥物；E：中藥+激素類藥物；F：針灸+中藥+營養神經類藥物；G：針灸+中藥+激素類藥物。

表2 各治療措施有效率排序

2.4.5各治療措施有效率網狀Meta分析排序網狀Meta分析中，SUCRA越接近100，表明該干預措施越好；PrBest越接近100或MeanRank排序結果數值越小，表明該干預措施成為最好干預措施的可能性越大。分析結果示，針灸+中藥+營養神經類藥物成為最佳治療方法的可能性最大，各治療措施排序依次為針灸+中藥+營養神經類藥物、中藥、針灸+中藥+激素類藥物、中藥+激素類藥物、中藥+營養神經類藥物、激素類藥物、營養神經類藥物，見表2。

2.5不良反應7項研究報告了不良反應，其中2項研究報告治療組無不良反應[6，20]；1項研究[17]僅報告治療組與對照組不良反應各2例，未報告具體情況；1項研究[14]報告對照組部分患者服用地塞米松出現胃部不適感；3項研究[5，23-24]分組報告不良反應人數及表現，但未報告處理措施，見表3。

表3 不良反應情況

3討論

TON可分為急性期(創傷初期)、緩解期(水腫或出血逐漸吸收)及萎縮期(視神經萎縮)。在創傷初期，視神經在視神經管內開始腫脹，筋膜間隙綜合征進一步破壞殘余的視網膜神經節細胞血供，加速細胞凋亡，這也是西藥和行視神經減壓術治療的病理基礎[26]。而手術時間至關重要，Yan等[27]認為視神經管減壓術治療最佳時機在7d內。趙紅等[28]通過動物實驗證實視神經損傷后12h內給予大劑量甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)沖擊治療，可明顯減輕視神經損傷程度，6h內治療效果更好，24h仍有效。但Yu-Wai-Man等[29]認為目前沒有可靠證據表明皮質類固醇、視神經管減壓術或兩者聯合治療TON比單純觀察更有優勢。上述研究結果提示，TON分期診治的療效評價可能獲得不同的療效結局。

祖國醫學中，TON歸“撞擊傷目”范疇，孫思邈《銀海精微》中有“被物撞破……撞次生翳”的描述和本病癥狀相似；后期視力不同程度下降，甚至失明[30]。本病病理機制為鈍力撞擊，致氣血受傷，組織受損，血溢脈外、血瘀氣滯[31]。早在明弘治十三年《明目神驗方》中記載針藥聯合治法“忽然點被物驚傷，惡血流歸內瞼藏。迎香針取瞳仁血，免使終身不見光……”。以活血化瘀、益氣活血為治療原則的中藥及針刺眼周穴位等治療措施為中醫的常見療法。

現代中醫眼科在TON治療中，中藥、針灸是主要治療手段，聯合西醫激素類藥物、營養神經類藥物等是較為常用的治療方案，本研究納入的21篇RCT文獻中，其中19篇治療組為中西醫結合治療，其中15篇采用中藥聯合激素(和/或并用神經營養類藥物)，提示TON早期臨床醫生在中醫治療基礎上更傾向于聯合激素類藥物治療。而網狀Meta分析對視力改善情況分析顯示中藥、中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營養神經類藥物優于單純使用營養神經類藥物，中藥+激素類藥物、針灸+中藥+營養神經類藥物、針灸+中藥+激素類藥物優于單純使用激素類藥物，進一步提示中醫療法在TON治療中具有較好的治療作用，而多種方法的聯合疊加增效的可能性更大。既往采用針灸聯合中藥及營養神經類藥物治療TON臨床療效觀察顯示有50.0%有效率，無光感TON患者恢復光感以上視力者約12.9%，表明中西醫結合療法在TON治療中具有一定治療優勢[32]。因此，急性期進行激素及視神經管減壓術后可配合針灸、中藥及營養神經類藥物的中西醫結合療法，對TON的治療具有重要意義。本研究結果證實針灸聯合中藥及營養神經類藥物療效最佳，這與中醫院所接病例主要在外傷中晚期可能有關。

網狀Meta分析也稱多重治療比較Meta分析，是從傳統Meta分析發展而來的一種方法，即從標準的兩組試驗Meta分析擴展為同時將多個不同處理因素相互比較的方法，可將治療同類疾病的不同干預措施匯總后進行定量化的統計分析[33]。檢索發現關于TON療效評價的Meta分析文獻較少，多為評價手術或單一藥物療效。如劉慧茹等[34]對視神經管減壓術不同手術時機的療效評價結果認為視神經減壓術治療TON應盡早手術，盡量在外傷7d內進行；劉靜雯等[35]對鼠神經生長因子的效果評價顯示鼠神經生長因子參與治療能提高TON的治療有效率。而關于TON治療的RCT文獻常常涉及多個干預因素，因此，本研究采用網狀Meta分析進行對比，使研究結果更為客觀。遺憾的是，納入文獻中有7篇文獻未明確說明患者病程，且各文獻均未報告不同病程時長所包含患者人數，因此本研究未進行亞組分型，尚未得出不同時期干預措施的最佳選擇。

綜上所述，本文通過網狀Meta分析系統評價中醫藥療法對TON視力改善的療效差異，并給出了最優的治療方案，為臨床治療提供了循證依據。由于納入研究在數量、質量上具有一定的缺陷，從而降低了本研究的可靠性，尚需更多高質量的研究加以證實。提示臨床工作者應更多關注不同時期TON的中醫辨證論治以及中藥的不良反應，為評價中醫藥療效提供更客觀的指標。