家族性滲出性玻璃體視網膜病變的篩查與診斷

丁 潔，龔健楊

0引言

家族性滲出性玻璃體視網膜病變(familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一種以周邊視網膜血管先天性發育異常為特點的遺傳性疾病，于1969年首次由Criswick[1]在2個家系共6個病例中報道，Canny等[2]在1976年進一步描述和總結了FEVR的眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)表現和臨床特征。FEVR的臨床表型多樣，在同一家系中既有無明顯癥狀的患者，也有出現視網膜脫離等并發癥而致盲的嚴重病例。既往研究多通過從確診為FEVR的先證者追溯到家系中其他成員的遺傳病研究路徑，認為FEVR是一種罕見的遺傳性疾病[3-5]，而隨著接觸式嬰幼兒廣角眼底照相技術和新生兒眼底篩查的普及，FEVR在嬰幼兒中的發病率可達0.63%～1.19%[6-8]，是一種并不罕見的遺傳性疾病，應當得到重視。FEVR患者病變區域位于周邊視網膜，缺乏特征性，在未發生視網膜脫離、玻璃體積血等嚴重并發癥時無明顯的臨床癥狀，因此對FEVR的防治應建立在社會人群篩查的基礎上。隨著廣角眼底照相技術的應用，FEVR的快速篩檢和無創性診斷已成為可能。本文就FEVR的臨床特點和診斷方法及廣角眼底照相在FEVR篩查診斷中的應用進行綜述如下。

1 FEVR的臨床特點

FEVR的發病機制主要為先天性視網膜血管發育障礙，約50%的患者有陽性的家族史[9]。目前已經發現明確與FEVR相關的致病基因包括卷曲蛋白4(frizzled 4，FZD4)、低密度脂蛋白受體相關蛋白5(low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP5)、Norrie病基因(NDP)、四跨膜蛋白12(tetraspanin 12，TSPAN12)、鋅指蛋白408(zinc finger protein 408，ZNF408)、驅動蛋白11(kinesin family member 11，KIF11)六種[9-10]；JAG1、RCBTB1、CTNNB1等基因的突變也可能與FEVR有一定的相關性[11-13]。FZD4、LRP5、TSPAN12以及NDP基因突變主要通過影響Wnt/Norrin-β-catenin信號通路的正常激活導致視網膜血管發育缺陷；而ZNF408、KIF11的作用機制尚不明確[14-15]。約38.7%～48.9%的FEVR患者可以檢測出以上6種基因的突變，其中以LRP5及FZD4較多見[9-10，16-17]。

FEVR的臨床表現多種多樣，雙眼表現可高度不對稱，典型特征為顳側周邊視網膜血管發育缺陷，可表現為無血管區、血管走行陡直、分支增多以及末梢異常吻合等[18]。在正常視網膜與無血管區的交界可發生新生血管，纖維血管膜增生、收縮牽拉進一步導致了視網膜脫離及皺褶等。FEVR是兒童期主要的致盲性眼病之一：Yokoyama等[19]回顧性研究發現49例兒童視網膜脫離患者中FEVR相關的占13%；而在Chen等[20]研究中，與FEVR相關的視網膜脫離占20%；此外，楊宇等[21]在對10～30歲視網膜脫離患者的研究分析中，發現FEVR相關的可達20.18%。Nishina等[22]研究也發現，FEVR視網膜血管發育缺陷是導致先天性視網膜皺褶最主要的病因。而在FEVR患者家系的研究中，張琦等[23]發現FEVR患者中發生視網膜脫離比例達33.66%。大多數成人患者無明顯臨床癥狀，病情較為穩定，但也可突然發生疾病的進展[24]，導致一定的視力損失，因此需要及時有效的干預和終身定期的隨訪。

在治療上，對于出現了視網膜新生血管的患者，尤其是年齡在3歲以下的嬰幼兒，應盡早行視網膜激光光凝，但要避免在無血管區光凝，以防造成醫源性的視網膜裂孔[25]。而對于伴有視網膜脫離、視網膜皺褶等的患者，應根據FEVR分期和具體的眼底情況，采取鞏膜扣帶手術和(或)玻璃體切割手術進行干預。其他治療方法如抗血管內皮細胞生長因子藥物的應用，因其可能加重纖維血管膜的收縮導致更嚴重的視網膜脫離，仍需進一步的研究[26-27]。雖然病變較輕的患者最終可以恢復部分視力，但可能需要反復進行多次手術；病變嚴重的患者視力往往難以提升[28-30]。

2 FEVR的診斷

FEVR的臨床表現常無特征性，與先天性白內障、永存原始玻璃體增生癥、孔源性視網膜脫離等其他眼科疾病難以鑒別，容易誤診和漏診[31]；在完全單眼發病、對側眼未見明顯視網膜異常以及早產兒、低出生體質量兒病例中[23,32]，FEVR的診斷更加困難。目前FEVR的臨床診斷多根據其受累較輕的一側眼眼底表現、FFA、有無家族史以及早產史、吸氧史來確定，但家族史陰性不能完全排除FEVR[33]；FEVR的致病基因檢測由于陽性率不高，通常僅用于臨床診斷的補充以及產前診斷、遺傳咨詢中[34-35]。

傳統的眼底檢查如眼底彩色照相、前置鏡等，難以發現顳側周邊部視網膜的異常，對FEVR的診斷幫助不大；而雙目間接檢眼鏡、三面鏡等雖然可以觀察到周邊視網膜，但往往需要充分的散瞳，檢查時間較長。作為一種遺傳性視網膜血管疾病，FFA目前被認為是FEVR臨床診斷的金標準，其典型表現為視網膜周邊無灌注區及血管異常，包括視網膜周邊無灌注區，血管回折，分支增多，周邊血管在赤道部呈扇形突然終止，血管末梢擴張迂曲及異常吻合，血管末端可呈毛刷樣改變；伴有新生血管形成時，晚期可見明顯的熒光滲漏[36-38]。嚴重的病例可以表現為全視網膜脫離、牽連至晶狀體赤道部的視網膜皺褶以及黃斑異位等。目前FEVR的臨床分期標準多采用2014年Kashani等[39]提出了新的FEVR 5期分期法: 1期：視網膜周邊無血管區或視網膜內異常新生血管形成(1A：不伴有視網膜滲出；1B：伴有視網膜滲出)；2期：視網膜周邊無血管區伴視網膜外新生血管形成(2A：不伴有視網膜滲出；2B：伴有視網膜滲出)；3期：未累及黃斑區的視網膜脫離(3A：不伴有視網膜滲出；3B：伴有視網膜滲出)；4期：累及黃斑區的視網膜脫離(4A：不伴有視網膜滲出；4B：伴有視網膜滲出)；5期：全視網膜脫離(5A：開放漏斗型；5B：閉合漏斗型)。1～2期的患者可終生無任何臨床癥狀，3～5期的患者由于發生了視網膜脫離等往往發展為致盲性的結局。

3 FEVR的篩查

FEVR作為一種終身性、可致盲的遺傳性眼病，早期發現、密切隨訪和及時干預是疾病防治的關鍵。傳統眼底檢查在FEVR中的診斷價值有限，且檢查效率不高；FFA作為FEVR診斷的金標準，是一種有創性的檢查，需要靜脈注射造影劑，檢查時間長，也不適合用于大范圍人群的篩查。廣角眼底成像系統作為一種新型的眼底檢查設備，可以迅速地一次性完成大范圍的眼底圖像采集，尤其是在觀察周邊視網膜上更具優勢，并且兼具無創、經濟等可作為篩查工具的優點[40-42]。在使用廣角眼底照相對糖尿病視網膜病變的患者進行篩查和診斷的研究中，微動脈瘤、視網膜出血及視網膜新生血管的檢出率均高于標準7視野眼底彩色照相[43-44]。在Manjunath等[45]1023例糖尿病患者的研究中，廣角眼底照相對增殖性糖尿病視網膜病變檢出率高于散瞳后的直接檢眼鏡眼底檢查，敏感度為73%、特異度為96%。廣角眼底照相可作為糖尿病視網膜病變篩查、診斷、評估的重要工具[46]。而Lyu等[5]研究報道，以FFA為診斷標準，單純使用廣角眼底照相診斷FEVR的敏感度為93.0%、特異度為97.5%，廣角眼底照相在FEVR患者中也具有很高的篩查和診斷價值。同樣，接觸式的嬰幼兒RetCamⅢ廣域眼底成像系統已經在新生兒眼底篩查中進行了普及，是嬰幼兒FEVR患者的診斷和隨訪的重要手段。Tang等[8]在199851例新生兒應用RetCamⅢ進行眼底篩查中，FEVR患兒占1.19%，僅次于視網膜出血；趙宏等[47]應用RetCamⅢ在89例嬰幼兒中檢出FEVR患兒19例。廣角熒光素眼底血管造影在廣角眼底照相的基礎上結合FFA，更容易觀察到周邊視網膜血管異常，且操作簡便，成像迅速，有助于FEVR患者的診斷、評估及指導治療[48-50]。但由于廣角眼底照相與傳統眼底檢查在圖像的范圍、色彩等方面均存在一定差別，圖像的判讀和診斷要求有豐富閱片經驗的眼底病醫生來進行，這也從一定程度上妨礙了其在人群篩查中的應用和推廣。而隨著人工智能技術的興起，人工智能輔助診斷系統目前已經在糖尿病視網膜病、年齡相關性黃斑變性等視網膜疾病的篩查診斷中取得了良好的效果，靈敏度和特異度均較高[51-52]；并且在早產兒視網膜病變、青光眼、白內障等其他眼科常見病中的應用也正在逐步展開[53-55]。未來可通過收集大量FEVR患者的廣角眼底圖像，構建起FEVR的人工智能輔助診斷篩查模型，從而建立一種快速有效、便捷經濟的社會人群篩查方法。

4小結

FEVR作為一種可致盲的遺傳性眼病，早期診斷，早期治療，預防嚴重并發癥，是改善患者視力預后的關鍵所在。廣角眼底照相技術的廣泛應用，無論是在FEVR的人群篩查還是在FEVR的臨床診斷中都有重要意義；并且在此基礎上對FEVR發病機制及致病基因的研究也能夠更加深入，未來有望出現更加精準有效的治療方法，降低FEVR的致盲率。