糖尿病對眼前節微環境平衡的影響研究

李秋玉，彭佳欣，邵 毅

0引言

糖尿病是一種胰島素產生不足或功能受限的慢性疾病，近年發病率呈逐漸增高的趨勢[1-2]。糖尿病的晚期眼部并發癥如糖尿病視網膜病變會嚴重損傷患者視力，即使長期的全身控制血糖和眼科專科治療仍只能控制和延緩病情發展[3]。我國多數患者常在發生眼部嚴重并發癥后，嚴重影響視力時才來院求治而首診為糖尿病[4]。而研究發現，糖尿病在早期仍會對眼前節組織產生慢性損傷，如角膜上皮缺損，愈合不良，會增加角膜炎的風險。角膜基質層膠原交聯增加了角膜厚度及硬度，眼壓測量值增加，合并青光眼的患者病情評估難度加大。角膜內皮受損、眼表菌群發生改變，都可增加眼部術后并發癥的風險。角膜神經密度及敏感度下降都將導致角膜神經營養并發癥的發生。瞼板腺功能紊亂和淚液分泌減少都將導致干眼等不適，近年已引起許多學者的關注[5-8]，早期患者常因角膜炎、干眼、眼部術后感染等原因來求治，但未引起臨床醫生的足夠重視。本文旨在總結目前的眼前節檢查技術、眼前節并發癥和相應的治療，探索和評估糖尿病與眼前節并發癥的聯系，有望幫助識別出早期糖尿病患者并對其進行干預、轉診治療，從而降低糖尿病對患者的進一步損害。

1糖尿病與角膜病變

角膜為眼部透明的組織，其中的膠原纖維交聯形成相對較堅硬的角膜來維持眼球的物理結構[9]。有學者通過X射線散射技術來顯示角膜結構，認為其遠比以前認識的更加復雜。在分子水平上，可解釋膠原纖維排列方式和蛋白多糖的參與形式[10]。糖尿病患者的角膜基質層厚度和硬度增加，青光眼的誤診率也因此升高，有學者發現糖尿病患者的上皮細胞密度減少[11-12],角膜上皮細胞密度的降低也將導致細胞形狀發生改變[13]，糖尿病病程與上皮細胞密度降低、上皮細胞間的連接減弱和上皮細胞多形性改變密切相關[8,14]。同時，角膜內皮細胞密度減少也將導致糖尿病患者的眼部術后感染風險升高[13]。

1.1角膜神經角膜上每平方毫米約有7000個感受器,是人體內神經最密集的組織，參與傷口愈合和淚液反應，角膜神經對維持眼表完整性至關重要[15]。神經的慢性損傷，可能與氧化應激、晚期糖基化終產物、聚酯多元醇通路和蛋白激酶C通路等方面的異常相關[16]。周圍神經病變也是糖尿病的嚴重并發癥之一，但目前糖尿病對角膜神經的影響研究仍處于起步階段。糖尿病周圍神經病變和自主神經病變都將引起角膜神經纖維長度和密度的減少[17-18]。通過眼科相關檢查可測量角膜神經密度改變，Ozaki等[19]通過實驗發現，正常大鼠角膜神經密度與年齡呈正相關，但是高糖環境會抑制這一改變。有研究使用角膜共聚焦顯微鏡(corneal confocal microscopy, CCM)和免疫熒光染色發現，伴隨著病程的延長，糖尿病小鼠的角膜中樹突狀細胞密度升高，而神經纖維的密度降低[15,20]。可能提示神經-免疫的相互作用參與了神經營養性角膜炎的發生。高血糖會導致樹突狀細胞的浸潤，可能是神經纖維損傷的觸發點，成為糖尿病性角膜病變的促發因素[16]。同樣，Owen等[21]發現糖尿病患者的角膜神經參數如纖維長度、神經纖維密度和神經纖維分支密度均降低。有學者認為角膜神經纖維長度可大致預測糖尿病患者周圍神經病變的進展情況，其基礎值約為12mm/mm2，這可能有助于臨床醫生識別出早期糖尿病患者[22]。Markoulli等[18]發現糖尿病患者的角膜神經在血糖控制干預后可再生，這也強調了糖尿病患者控制血糖的重要性。近期對于糖尿病患者角膜的研究，提示角膜神經密度與年齡之間相關性改變、角膜神經纖維的密度、長度、神經纖維分支密度和角膜中樹突狀細胞密度等參數可作為糖尿病周圍神經病變的重要形態學標志。較長病程患者的角膜對機械壓力的敏感性、溫度和化學刺激的反應均降低[23-25]。因而有學者認為，對角膜神經相關參數測量，可以初步評估角膜神經的狀態，有望識別出早期的糖尿病患者[22]。

1.2角膜上皮角膜上皮厚約50μm，CCM也可用來檢測角膜上皮細胞的密度。Stuard等[11]發現，糖尿病患者的角膜上皮細胞密度以每年每平方毫米10～25個的速度衰減。高糖環境調整角膜上皮細胞分泌的生長因子和對介質的表達，從而影響上皮細胞結構和代謝[26]。Jiang等[22]發現糖尿病模型鼠的角膜上皮細胞中活性氧的產生明顯增加，并且角膜上皮的屏障功能顯著降低。而抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可顯著降低糖尿病小鼠角膜細胞中活性氧的生成，改善屏障功能，促進創面愈合。進一步的研究發現蛋白激酶B信號通路(AKT)在糖尿病患者的角膜上皮中受到抑制，抗氧化劑N -乙酰半胱氨酸也可以部分改善這一現象[22]。這些結果表明，糖尿病延緩角膜上皮損傷的愈合，其中活性氧的氧化作用、角膜屏障功能受損和AKT信號通路受抑制可能是導致這一結果的原因，這為研究糖尿病患者的角膜上皮損傷提供了治療證據。

1.3角膜基質層角膜基質層占角膜厚度的90%，角膜周圍厚度相比中心增加約100μm。有研究發現糖尿病模型鼠的中央角膜厚度增加，其中基質層厚度增加更為明顯[27]。有研究發現糖尿病患者平均中央厚度增加約10～30μm，病程持續時間也與角膜厚度增加呈正相關[7]。據推測，角膜厚度增加可能是由于葡萄糖水平增加導致組織中晚期糖基化終產物(AGEs)的形成和積累[8]。有研究表明，角膜厚度與體質量、體質量指數(BMI)、空腹血糖(FPG)和2h血糖(PG)之間存在顯著相關性[28]。同時高糖環境和年齡因素會導致基質交聯，角膜硬度也會因此增加，角膜厚度和硬度增加會導致眼壓測量值(IOP)過高，可能增加青光眼誤診率[29]。角膜滯后值和角膜阻力因子值也會升高，Bao等[27]認為可能是角膜膠原纖維的非酶反應介導，從而使糖尿病患者的角膜相關參數升高。這些觀察結果也可能對糖尿病患者相關的角膜擴張癥和青光眼的臨床治療和認識有進一步的提示作用。Shrestha等[29]發現角膜基質細胞在體外培養時能夠維持全部或至少部分的細胞功能，這提示了治療角膜病變的新的研究方向。

2糖尿病與結膜改變

糖尿病可導致眼底血管的改變。同樣，Leppin等[20]通過結膜毛細血管鏡檢查發現糖尿病患者的結膜血管彎曲度增加。Khan等[30]發現結膜血管的寬度和屈曲程度與視網膜病變的嚴重程度呈正相關。糖尿病患者也可能因結膜大血管擴張而出現嚴重的結膜充血[31]。結膜微血管成像技術提供了一種非侵入性的手段來檢測結膜微血管動力學的改變，Fenton等[32]發現結膜血管長度隨年齡的增長而逐漸增加。Khansaria等[33]研究發現，糖尿病患者的結膜血管變異性程度升高，結膜微血管減少。已有學者發現，結膜微血管病變的發生早于臨床視網膜病變[31]。可能需要進一步的研究來了解結膜和視網膜微血管病變之間的關系，但由于結膜毛細血管鏡是無創且相對經濟的檢查，結膜微血管檢測有望作為早期糖尿病的有效篩查工具。

3糖尿病與淚膜和淚腺及瞼板腺的改變

脂質、水和黏蛋白三者是淚膜的主要成分，起到保護和維護眼表健康的作用。糖尿病患者的淚膜破裂時間縮短和淚液量減少，淚液滲透壓高和瞼板腺功能障礙的發生率升高[34]。有證據表明，糖尿病患者的淚膜破裂時間和淚液分泌減少[35]。Dogru等[36]則進一步證明糖尿病控制不良和周圍神經病變會導致淚液明顯減少。除了角膜敏感度降低和神經功能障礙之外，淚腺和瞼板腺微血管的功能紊亂可能也是糖尿病患者淚液功能降低的原因。有學者認為，大多數肥胖患者可被歸類為糖尿病前期，這類肥胖患者結膜中杯狀細胞減少[37]。Willshire等[38]認為，在特定情況下測量淚液水平，可作為衡量干眼的嚴重程度的標準。 Alberti等[1]發現，角膜神經和上皮細胞共同釋放營養成分于淚膜，對保護細胞再生及眼表傷口的愈合至關重要。在糖尿病患者中，這些營養成分的分布發生了變化，導致角膜上皮的完整性受到破壞和神經元的減少，最終導致角膜神經營養性潰瘍。糖尿病患者的淚液炎性介質和神經肽(如P物質)也發生改變[37]。健康淚液中微生物種類主要有葡萄球菌、鏈球菌、假單胞菌等，淚液中的高糖水平和糖尿病引起的眼表穩態失衡促使了微生物的生長[39]。糖尿病患者的淚液中，大腸桿菌的出現頻率更高，而部分糖尿病患者的眼表也可發現肺炎克雷伯菌和腸球菌[40]。有學者發現，糖尿病的嚴重程度及病程與淚液中細菌多樣性和陽性檢出率呈正相關[41]。而有學者發現，2型糖尿病患者淚液中細菌多樣性更強，不動桿菌、假單胞菌、伯克霍爾德菌和羅爾斯頓菌的數量增加，與此同時，糖尿病患者的急性細菌性結膜炎的風險增加[39]。為了充分了解這些疾病對淚液微生物群和眼表炎癥風險的影響，需要在更大和更多樣化的人群中進行進一步的研究。

瞼板腺是位于眼瞼的大型皮脂腺，可分泌脂質于淚膜中以防止淚液的過度蒸發，因此它與干眼的發生密切相關[42]。證據表明胰島素可刺激人瞼板腺上皮細胞的增殖和脂質分泌，而高糖環境會導致瞼板腺細胞逐漸減少，同時細胞形態也將發生改變，因此糖尿病患者瞼板腺功能障礙和干眼的患病風險增高[43]。在2型糖尿病患者中瞼板腺功能障礙更為顯著，其形態改變、脂質分泌、炎癥反應情況等與正常對照組相比均有差異[44]。進一步提示高糖環境會對瞼板腺的功能造成變化，從而影響脂質的分泌和排出，甚至進一步引起干眼的發生。

4糖尿病與隱形眼鏡的配戴

糖尿病患者配戴隱形眼鏡，使得角膜上皮脆弱性增加，從而提高了角膜損傷的風險；淚膜的不穩定性會使干眼惡化；由于隱形眼鏡誘導內皮細胞聚合，可導致眼內手術后角膜內皮細胞代償失調;再加上糖尿病患者的角膜敏感性降低，可能會增加角膜并發癥(如感染性角膜炎)的風險[45-46]。

因隱形眼鏡與角膜內皮密切接觸，在糖尿病患者能否配戴隱形眼鏡的問題上，許多學者觀點不一。在研究發現與對照組相比，糖尿病患者在配戴隱形眼鏡一段時間后，角膜染色、角膜厚度、角膜敏感度等方面均無明顯差異[47]。但有學者發現，配戴隱形眼鏡的患者其內皮細胞密度明顯降低[6]。這意味著隱形眼鏡可能對角膜內皮細胞存在一定的影響，但相關臨床研究較少，其具體機制仍需進一步深入。

5糖尿病與眼前節并發癥的治療

糖尿病患者的治療重點是防止視網膜并發癥的發生[1]。除了嚴格的控制血糖，在糖尿病早期對患者進行診斷及轉診，對于治療和預防糖尿病患者眼前節相關的結構功能紊亂極其重要[2,3,48]。

糖尿病患者角膜神經損傷可引起更嚴重的角膜炎，有學者發現重組人神經生長因子能改善神經營養性角膜炎[49]，然而它價格較昂貴。目前也有學者研究阿片類生長因子、肝細胞生長因子和其他局部治療神經營養性角膜炎的潛在用途[15]。然而這些藥物治療方法的研究主要是針對無糖尿病的患者。

有學者發現，在糖尿病患者眼部局部使用胰島素可縮短傷口愈合時間[50]。人工淚液有助于維持健康的眼表，并使視軸保持清晰。抗炎藥物(如非甾體抗炎藥、類固醇和環孢菌素A)，也可用于減輕眼表炎癥和促進上皮再生。自體血清、臍帶血清能有效促進角膜神經再生和上皮愈合[51]。神經肽P物質能減少高血糖引起的角膜上皮細胞凋亡，并通過神經激肽-1受體信號通路加速上皮愈合過程。胰島素樣生長因子1 (IGF-1) 促進角膜神經再生和維持眼表穩態。局部施用P物質和IGF-1衍生物可促進神經營養性角膜病變(包括糖尿病性角膜神經病變) 中角膜上皮細胞的增殖和遷移[52]。神經生長因子可刺激受損神經元的再生和杯狀細胞產生黏蛋白[53]。醛糖還原酶抑制劑可以通過減弱山梨醇-醛糖還原酶途徑的激活來減少神經損傷和促進角膜上皮再生[18]。阿片類拮抗劑納曲酮通過加速DNA合成促進角膜傷口愈合。在1型糖尿病大鼠模型中，局部應用本品可改善角膜再生和淚液生成。在2型糖尿病小鼠模型中，局部應用納曲酮也可促進角膜上皮修復[54]。Di等[55]指出骨髓間充質干細胞可減輕過度炎癥反應，激活角膜祖細胞，促進角膜傷口愈合。

6總結

糖尿病患者的并發癥非常常見，而在眼前節的并發癥中，由于角膜神經和上皮細胞受損，患者容易出現干眼、角膜潰瘍、持續的上皮損傷等常導致眼部不適癥狀的并發癥，嚴重降低了患者的生活質量。臨床上可運用CCM來檢查角膜神經病變情況，結膜微血管成像技術檢測結膜血管的彎曲度和密度等和對角膜敏感性、淚液分泌和淚液成分的測量等非侵入性的方法來評估糖尿病患者眼前段病變程度，有助于識別出早期糖尿病患者，以便對其進行轉診及干預治療。另外，無論病情嚴重程度及病程長度，嚴格的控制血糖需要糖尿病患者和眼科醫生的共同積極應對。