微生物轉化反應在有機藥物合成中的應用研究

＊趙梅紅

（石家莊科技職業學院 河北 050000）

引言

近年來，隨著科學技術的不斷進步，各項技術迅速發展，作為藥物合成技術的組成部分，微生物轉化技術也取得一定的應用成果，尤其是在有機藥物合成方向。相對于以往的有機藥物化學合成方法，微生物轉化方法具有生產高效、生產流程簡化、生產成本低、反應條件適宜等優點。因此，對有機藥物合成領域合理應用微生物轉化技術成為必然趨勢，微生物轉化在有機藥物合成方向的應用的分析研究，為微生物轉化技術的應用提供了更為明確的方向，有助于微生物轉化技術的研究應用，從而促進有機藥物合成的進一步發展。

1.微生物轉化反應的應用研究

微生物轉化主要是利用微生物體系產生的酶作為催化劑，對有機化合物底物的某個特定結構部位進行改造，使其成為具有更具應用價值、結構相似的新化合物，實現有機合成的一種方法。相對于傳統的化學合成方法，微生物轉化方法主要利用微生物體內的酶進行有機化合物合成，具備高效的生物催化效率以及選擇性好、易于反應等突出特點。基于微生物自身強大、高效的酶催化體系，微生物轉化反應被應用于解決傳統化學合成方法難以解決的化合物合成問題，同時被廣泛應用于制藥行業，為現代有機藥物合成提供新方法和新手段。

2.微生物反應的主要影響因素

微生物反應實際上是以酶作為主要內容的催化反應，與其他酶反應類似，在微生物反應過程中受到多種因素的影響，酶含量、底物、反應溫度、反應時間、pH等都會對微生物反應的實際生產效果產生影響。由此，在微生物反應進行過程中，需要控制好這些因素，防止其對有機化合物合成的干擾。

（1）酶含量。隨著反應中酶含量的上升，增加底物分子與酶發生反應的機會，所以在一定范圍內，酶含量越高，有機化合物的合成率也越高。但是如果酶的含量繼續增加，目的產物的濃度繼續上升，考慮到微生物的復雜體系，可能會將底物轉變為其他化合物，亦或者將目的化合物進一步生成為其他物質。因此，在實際工業生產時，要綜合考慮各種因素，盡可能提高目的化合物的合成率。

（2）底物。隨著底物濃度的增加，目的產物也繼續增加。但是，通常情況下，底物不是微生物生長發育所必需的物質，甚至較高的濃度會對微生物產生一定的毒害作用，所以需要平衡底物濃度和產物濃度的關系，確定酶含量與底物濃度的最佳配比，太低的底物濃度會造成酶的浪費，過高的底物濃度會影響微生物的生長。通過兩者間的最佳配比，使有機藥物合成獲得最高的效益。

（3）反應溫度。反應溫度是影響微生物生長繁殖和酶活性的重要因素，在一定程度上，隨著溫度的上升，酶活性逐漸增強，反應速率加快，如果超過一定溫度界限，微生物生長和酶活性都會受到抑制，因此，應該選擇適宜溫度條件進行微生物轉化反應，提高反應的轉化率。

（4）反應時間。微生物轉化反應實質是酶催化反應，如果反應時間過長會造成微生物衰退、酶失去活力，如果反應時間過短則反應不充分并造成原料的浪費。最佳反應時間依據反應類型、微生物生長速度、酶活性、底物毒性而定，不同反應的反應時間不同。

（5）pH。pH對微生物轉化反應也具有重要影響，不同pH影響微生物生長和酶活性，在適宜的pH范圍下，同時其他反應條件也適宜，較為容易得到較好的轉化率，超過這個范圍不僅抑制酶活性，也會影響微生物生長。

3.微生物轉化反應在有機藥物合成中的應用

(1)在天然藥物合成中的應用

由于天然藥物中的天然活性成分結構復雜，具有不同的結構特點，在利用化學手段進行結構改造時，改造效果差且極易發生副反應生成其他物質，微生物轉化反應在天然藥物合成中的應用具有明顯的優勢，可以為研發新藥、提高藥物藥效、降低藥物不良反應提供新方法和新手段。

①紫杉醇的微生物轉化。紫杉醇是一類存在于紅豆杉的根、葉和樹皮的具有抗腫瘤效果的二萜類化合物，是一種新型抗腫瘤藥物，由于它的臨床治療較好、毒副作用低的特點，受到廣大患者的青睞。然而由于紅豆杉生長緩慢且稀少，其中紫杉醇含量也很低，限制了紫杉醇進一步開發和廣泛應用。微生物轉化技術是以紫杉醇結構類似物為原料，通過生物酶的催化作用將其轉化成紫杉醇的合成前體，從而使紫杉醇產量大幅度提高，縮短合成物分離純化流程，為解決紫杉醇原料問題提供了一個新思路和新方法。有關研究者通過進一步優化發酵工藝，利用植物內微生物將紫杉醇前體物質轉化為紫杉醇，使紫杉醇的合成效率提高[2]。

②大豆異黃酮的微生物轉化。異黃酮是屬于黃酮類的植物次生代謝產物，其結構類似于雌激素，可以在一定程度上改善更年期患者的綜合癥狀；是一種強抗氧化劑，起到延緩衰老的作用；預防癌癥和心腦血管疾病的發生。從人們的研究結果中發現，以糖苷形式存在的大豆異黃酮，在人體吸收過程中會轉化成分子量小、人體更易吸收的大豆異黃酮苷元，提高生物利用率。目前，制藥工業上主要利用酸解法和酶解法等生產大豆異黃酮苷元，其中酶解法是將大豆異黃酮糖苷經過β-葡萄糖苷酶的催化作用，將其轉化為大豆異黃酮苷元，與大豆異黃酮糖苷相比，大豆異黃酮苷元的生物活性大大提高。

③木脂素的微生物轉化。木脂素是一類由苯丙素氧化聚合形成的植物次生代謝產物，具有抗菌和抗病毒的功能，在臨床和食品方向被廣泛應用。但是目前木脂素生產通過從植物中化學提取，生產含量低、生產成本高，限制了其應用前景。合成生物學和生物工程的發展，使微生物法生產木脂素成為可行之路，已有研究者通過大腸桿菌以丁香酚或阿魏酸為底物合成重要前體物質松柏醇，利用釀酒酵母將阿魏酸從頭合成松柏醇等，通過較好的底物轉化率實現較高的松柏醇產量，隨后兩分子的松柏醇通過酶的催化作用合成松脂素，節省分離純化步驟，為木脂素工業化生產提供了新途徑[3]。

(2)在甾體藥物合成中的應用

甾體類化合物是一類在自然界普遍存在的多環萜類化合物，例如動物膽固醇、皮質醇等腎上腺激素、孕酮等性激素以及植物谷甾醇等，這些化合物具有抗腫瘤、抗病、提高生育能力等特殊作用。目前，甾體類藥物作為臨床應用量的第二大藥物，其生產主要是通過對天然化合物改造，但是在實際運用化學手段進行改造過程中，具有合成步驟繁瑣、藥物獲得率低、生產成本高昂等特點，在甾體類藥物生產中應用微生物轉化反應使生產更為便捷，節省生產成本。醋酸可的松經過微生物轉化反應，生成醋酸波尼松，后者的抗炎活性大大提高，前者經歷的C1,2脫氫反應普遍存在于重要甾體類藥物的生產過程中，例如地塞米松、倍他米松、氫化潑尼松等腎上腺激素。氫化潑尼松及其同系物的工業生產是利用微生物轉化技術生產甾體類藥物的典型案例，氫化潑尼松具有調節免疫反應、消除炎癥、抗過敏的功效，主要用于治療免疫系統疾病，比如風濕病以及系統性紅斑狼瘡等[4]。

(3)在其他有機藥物合成中的應用

中藥經過微生物轉化技術處理后，不僅可以除去中藥中的大分子有害物質，降低中藥不良反應，還可以提高人體的吸收效率，增強中藥藥效，這為中藥的應用和生產開辟了新的空間和領域。甘草次酸作為甘草中重要有效成分，雖然含量很低，但具有類似腎上腺皮質激素樣的作用以及擁有消炎、抗利尿、抗過敏等功效，然而利用傳統化學方法，水解甘草酸提取甘草次酸，得到的甘草次酸產量有限且容易產生大量的副產物。利用微生物轉化技術轉化甘草不僅能提高甘草次酸的含量，降低中間反應產生的副產品，提高甘草的藥效。利用微生物體內β-葡萄糖醛酸酶的生物催化作用以甘草酸為原料催化生成甘草次酸，得到的甘草次酸具有更強的抗炎、解毒等生物活性，藥物藥效提升顯著。

除此之外，微生物轉化反應被廣泛應用于抗生素藥物的工業生產中，利用微生物合成新青霉素以及頭孢霉素等抗生素，通過微生物轉化反應成功合成有效的有機抗生素藥物。與此同時，在同一種微生物中，可以利用其多種酶催化不同反應，實現對不同結構的有機化合物底物進行微生物轉化反應。相信，隨著相關學科和技術的發展，微生物轉化反應在有機藥物合成領域的應用會越加普遍，已經是降低有機藥物生產成本的重要措施之一。

4.小結

在20世紀50年代，已出現在有機藥物合成過程中利用微生物轉化反應的實例，隨著技術革命的興起，微生物轉化技術已成為重要的藥物合成技術之一，尤其是在有機藥物合成領域。微生物轉化反應已經成為有效手段，用于解決傳統化學合成方法產生的生產效率低、副產物多、提取純化復雜等一系列問題，它的合成效率高、反應溫和、生產成本低廉等特性，越來越受到有機藥物合成領域的青睞。通過將微生物轉化技術在有機藥物生產行業有效應用，簡化生產流程，提高產物的獲得率，降低生產成本，提高有機藥物藥效，進而造福廣大患者和消費者。