茵陳蒿湯藥理作用研究新進展＊

李東輝，吳紅偉，張淑娟，張育貴，李越峰△

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中藥質量與標準研究重點實驗室，甘肅 蘭州 730000）

茵陳蒿湯是祖國醫學名方之一，出自醫學鼻祖張仲景《傷寒雜病論》，由茵陳蒿、梔子、大黃三味中藥組成，具有清熱利濕，保肝利膽之效。此方中以茵陳清熱利濕，疏利肝膽為君，以梔子清泄三焦，并可退黃為臣，以大黃通利大便，導熱下行為佐，三藥相配，使濕熱之邪從二便排泄，濕去熱除，發黃自退。文章綜合諸多文獻對茵陳蒿湯藥理作用研究進展進行歸納總結，為茵陳蒿湯的基礎研究提供更多參考。

1 保肝利膽作用

1.1 對肝損傷保護作用

既往研究發現，茵陳蒿湯通過改善肝脂肪代謝、炎性反應減輕肝損傷[1-2]。近幾年相續證實茵陳蒿湯治療肝損傷主要與改善細胞纖維隔、脂質代謝、腸道菌群和線粒體功能失調等相關，其中茵陳蒿湯起護肝作用的主要成分包括：大黃蒽醌類成分及其代謝物、梔子的環烯醚萜類成分及其代謝物和西紅花酸類[3--5]。

1.1.1 改善體內生化指標

研究發現[6]，在D-氨基半乳糖胺誘導大鼠急性肝損傷模型中，茵陳蒿湯的水提物相比于醇提物可明顯降低甘油三酯（TG）及總膽紅素（TBil）活性，實驗結果也證實，醇提物在抗炎及抗氧化、降低丙二醛（MDA）含量效果顯著。黃敏賢等[7]發現，給藥期間此方能顯著增加酒精性誘導脂肪肝大鼠模型中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量，病情得到一定緩解。另外，王永宏等[8]發現，茵陳蒿湯呈劑量依賴性降低二甲基亞硝胺誘導大鼠肝纖維化血清中的谷丙轉氨酶（ALT），谷草轉氨酶（AST），γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、血清Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)水平。也可防治四氯化碳(CCl4)所引起肝纖維化，降低白介素1β(IL—1β)基因表達，預防實質細胞的減少及假小葉的成型[9]。

1.1.2 對Nrf2/ ARE 信號通路的調節作用

閆廣利等[10]，通過比較單用茵陳蒿湯與聯合6,7-二甲氧基香豆素、京尼平苷、大黃酸對白酒—玉米油—吡唑和高脂飼料所誘導肝損傷模型大鼠的療效差異發現，兩者均能減少血清中ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、TG、IV型膠原和肝中羥脯氨酸（HYP）、MDA、總膽汁酸（TBA）、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等含量（P＜0.01），其中在減少炎癥和干預實質細胞作用以6,7-二甲氧基香豆素、京尼平苷與大黃酸間的不同配伍最為顯著。另外，單用苓桂術甘湯以及與茵陳蒿湯聯用均可刺激Nrf2/ ARE 信號通路活性使氧化應激反應中的關鍵因子Nrf2，人醌氧化還原酶1（NQO1），血紅素加氧酶1（HO-1）水平升高（P＜0.05，P＜0.01），并緩解由高脂飼料法建立NASH 模型大鼠的氧化應激反應來降低肝組織炎性因子釋放[11]。黃運德[12]發現在CCL4 誘導肝纖維化大鼠模型中，茵陳蒿湯可降低轉化生長因子-β1（TGF-β1）及轉化生長因子β 受體(TGFβR1) 的表達，其中血小板衍生生長因子PDGF-BB、β-PDGFR 和AST、ALT 的含量減少明顯（P＜0.05），并可通過影響PDGF-BB、β-PDGFR 介導信號傳導方式，抑制由CCl4 所引起的間質細胞病變歷程[13]。

1.1.3 對凋亡因子影響

在白酒-玉米油-吡唑聯合小劑量CCl4 誘導酒精性肝纖維化模型中，李木松等[14]發現茵陳蒿湯可下調大鼠肝臟組織中葡萄糖調節蛋白78(GRP78)、半胱天冬酶-12 和半胱天冬酶-3 表達來發揮抗酒精性肝纖維化。另外，進一步證實[15]，3.5g·kg-1 茵陳蒿湯持續干預70d 可顯著降低由乙醇灌胃誘導酒精性肝纖維化大鼠模型肝臟組織中的GRP78、真核起始因子2α（eIF2α）、Caspase-12mRNA 表達（P 均P＜0.05），并抑制內質網應激因子Caspase-12 介導細胞凋亡以達到保肝作用。馮雪姣[16]發現，12g(kg·d)-1 的茵陳蒿湯可通過上調肝卵圓細胞的表達，加快膠原蛋白淤積分解時速和肝星狀細胞衰亡速度，對膽汁淤積性肝纖維化患者療效顯著。

1.1.4 對腸道菌群的調節作用

腸道大約有500 種不同的細菌種類和1014 種細胞，為人類最大的器官之一，近年來相續證實腸道菌群對肝調節有一定作用[17-19]，其中李自輝等[20]人發現，經茵陳蒿湯干預NAFLD 模型，大鼠甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝作用加強，16 種菌屬有很大程度的回調，有益菌厚壁菌門、擬桿菌門等多樣性失調有所改善（P＜0.05）。

1.2 利膽作用

作為多藥耐藥相關蛋白家族的MRP2，其的高表達會導致化療藥物出現療效不佳的現狀。一項研究[21]發現茵陳蒿湯可以通過加強膽囊收縮，調整MRP2-mRNA 表達，減少膽汁酸含量，通過減輕對組織細胞危害來改善梗阻性黃疸患者病情。茵陳蒿湯聯合常規西醫治療腔鏡膽囊切除術后患者可以顯著降低血清淀粉酶含量和白細胞介素-8 (IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達[22]。也有實驗證實，茵陳蒿湯可通過調節肝X 受體、膽固醇7-羥化酶（cyp7a1、cyp7b1）和hmgcr 途徑使LXR 和HMGCR mRNA 表達增加，減少了合成膽汁脂質最主要BC從而緩解膽固醇結石患者病情，提示基于茵陳蒿湯具有促進膽石溶解和減少膽石形成的功能可作為一種新的預防藥物[23]。12g·kg-1 茵陳蒿湯可顯著增加膽汁淤積大鼠UGT1A1、膽鹽輸出泵、MRP2、OATP1A4 的表達，其中，牛磺膽酸鈉共轉移多肽（NTCP）、MDR1、BSEP、OCT1、有機陰離子轉運多肽1A2（OATP1A2）等指標也顯著升高（p＜0.01），還可通過調節Ⅱ期的主要代謝途徑代謝酶和轉運蛋白抑制異硫氰酸萘酯含量增加[24]。

2 保護胰腺作用

既往研究表明茵陳蒿湯保護胰腺與調節胰酶異常激活、炎癥反應和內質網應激等有關[25-26]。近幾年研究發現，茵陳蒿湯治療胰腺病變與促進細胞凋亡和抑制p62-keap1-Nrf2 信號通路有關。茵陳篙湯干預胰腺癌細胞株（panc-1 細胞）24-96h，并通過MTT 法與TUNEL 染色檢測發現，凋亡基因Bax 蛋白與BAX mRNA 表達陽性率隨時間依賴性增加，但Bcl-2 蛋白表達呈現相反趨勢，其中20ug·mL 劑量對panc-1 細胞抑制作用最強[27]。朱天紅等[28]等發現，在5%牛磺膽酸鈉誘導SAP 模型大鼠中，茵陳蒿湯通過抑制p62-keap1-Nrf2 信號通路使降低細胞自噬p62、keap1 和Nrf2 蛋白表達與血清淀粉酶(AMY)、ALT、GOT、TNF-α 和IL-1β 等含量，進而對胰腺起到保護作用。

3 抗炎作用

加味茵陳蒿湯可抑制濕熱哮喘模型大鼠IL-6/STAT3 信號通路調控Thl/Th2 因子使白細胞介素4，5，6（IL4，IL5，I L6）表達 下調(P＜0.05)，IL2，IFN-γ 表達上調(P＜0.05)，并改善Thl/Th2 因子進而緩解氣管炎癥[29]。張鵬等[30]發現在OVA 與氫氧化鋁所造哮喘模型中，此方與布地奈德聯合可明顯減少肺間炎性細胞因子IL-2、IL-6、IFN-γ、趨化因子CCL21 等的表達。王海倫[31]發現，茵陳蒿湯治療非酒精性脂肪性肝病患者能夠加速肝內M2 巨噬細胞分化，降低炎性因子的表達水平。在治療老年急性梗阻性化腺性膽管炎實驗中，陳漢廣[32]發現，茵陳蒿湯聯合經皮肝穿刺膽道引流術能加速降低患者血清ALT、AST、TBIU、DBIL 的含量(P＜0.05)。另外，對慢性結石性膽囊炎患者持續干預15d 后，可加速患者的膽囊的收縮率（52.78±3.18%），降低AST 與ALT 含量顯著（P＜05），膽囊附近的平滑肌、神經細胞、ICC 細胞的連接方式和結構發生了一定的改變[33]。

4 其他作用

此外，茵陳蒿湯還對黃疸、降低溶血、降血脂、降血糖、減少血清膽紅素等作用顯著。劉天戟等[34]通過對高脂血癥患者的生化指標，NO，脈搏波傳導速度（PWV），動脈內膜中層厚度（IMT）等分析發現，茵陳蒿湯可顯著阻止內膜極度氧化，促使膽固醇逆轉運加速，減輕血管動脈硬，同時也發現，在肝外膽管結扎法建立大鼠OJ 模型中，此方可使AST、ALB、TB、TBA 生化指標顯著降低，MRP 在肝組織中的蛋白表達顯著升高[35]。發現孕前服用撒元紅等[36]可以降低血清免疫球蛋白G（IgG）抗A 或抗B 的血型抗體效價，降低流產率與ABO 溶血（P＜0.05），降低血清膽紅素濃度，減輕嬰兒黃疸癥狀。劉浩[37]通過檢測梗阻性黃疸模型大鼠血清生化指標發現，實驗組ALT、AST、TBIL、DBIL 含量顯著減少，轉錄激活因子6 (ATF6) 重組蛋白、GRP78 與葡萄糖調節蛋白78（GRP78）在肝細胞蛋白表達均降低，認為可能通過調節ATF6 層面表達相關，減輕ATF6 介導的ERS抑制肝細胞死亡。

5 小結與展望

茵陳蒿湯從創立以來就受歷代醫家廣泛應用，具有保肝利膽、調節血脂、降血糖、保護胰腺組織、抗炎鎮痛等作用，目前多集中在保肝利膽方面，臨床上常用于治療急性黃疸和急性肝損傷，在治療肝損傷、黃疸急性和保護胰腺方面具有較大的開發利用價值。研究表明茵陳蒿湯對降“三高”具有顯著效果，可以利用其優勢探索一種新型的降 “三高”產品。此外茵陳蒿湯，在降低流產率與ABO 溶血方面的研究還處于初級間段，應值得更進一步的研究。茵陳蒿湯在治療過程中普遍存在作用時間長和高劑量問題，在安全性檢測方面存在缺陷，因此，后期對于茵陳蒿湯使用過程中劑量、療效及療程的相關性應作更進一步的研究，以確保復方應用安全、有效。