肺癌化療后骨髓抑制中西醫研究進展

魏素珍，柳小平

（甘肅省第二人民醫院，甘肅 蘭州 730000）

原發性支氣管肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。目前治療采用化療、放療、分子靶向藥及手術綜合治療，其中化療仍為主要治療手段。化療后骨髓抑制及胃腸道反應是化療藥物主要不良反應，并由此引起化療藥物減量，療程減少，甚至治療中止及嚴重時患者死亡。目前，針對化療骨髓抑制主要應用咖啡酸片、重組人粒細胞集落刺激因子、白細胞介素、輸血治療等，中醫藥治療是我國治療疾病的傳統治療方法，具有價廉、效優的特點，現就中醫及西醫方面治療進展予以闡述。

1 化療藥所致骨髓抑制的機制

《內經》云：“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。化療藥物、放射治療之放射性，可歸屬于中醫的毒邪，其擾亂臟腑功能、耗傷氣血，易損陽氣、耗損臟腑及骨髓精氣，《中藏經》曰：“腎者，精神之舍，性命之根。”腎內寓元陰元陽，是生命活動的原動力。正氣之根在于腎，免疫系統之源在于腎，肺癌之毒與化療藥之毒使本源受損、生血乏源、素虛之機體愈虛，其脾腎兩虛在化療后骨髓抑制表現較為突出[1]。腎藏精，主骨生髓，是為先天之本。《素問·六節臟象論》說：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也。”《素問·上古天真論》說：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之。”《諸病源候論》曰：“腎藏精，精者，血之所成也。”髓生精，精生血，精血同源并互為資生，腎與血液的生成密切相關。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃化生的水谷精微是生成血液的基本物質之一，腎精依賴脾胃運化的水谷之精的補充以化髓而生精血。《醫宗必讀·虛勞》曰：“獨舉脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生。”腫瘤患者腫瘤組織生長，導致多臟器受損，脾胃虛損，外加化療藥毒損傷，使得脾胃健運失常，惡心，嘔吐，不思飲食，氣血化生乏源，先天之精失于充資，導致腎虛精虧，骨髓不充，精血無以化生而致機體氣血精液虧損，從而骨髓空虛、生血障礙。肺為嬌臟惡燥，故中晚期肺癌患者易氣陰二虛。明代汪綺石所著《理虛元鑒》認為：“陰虛之病，統之于肺”，強調通過補腎達到金水相生，辨陰虛、氣虛而培補之。補腎藥增強垂體腎上腺皮質功能[2]，可提高機體免疫功能，增強骨髓造血功能，有助于腫瘤機體紊亂的生理功能恢復正常、失調的內環境恢復平衡。

2 自擬方劑對骨髓抑制的影響

崔海忠和王萬林[3]抽取惡性腫瘤患者74 例，隨機分為觀察組、對照組各37 例，觀察組用自擬中藥充髓填精方（黃芪30 g，太子參、龜版各20 g，熟地、菟絲子、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏各15 g，阿膠12 g，姜半夏、陳皮各10 g，砂仁5 g）。①對照組在化療期間使用常規支持療法及對癥處理，結果，觀察組白細胞計數在化療7 天、14 天時明顯高于對照組，觀察組血小板抑制例數少于對照組。朱翔等[4]選擇以奧沙利鉑為主的方案化療，化療后出現血小板減少的結直腸癌患者，予以滋陰養血（熟地15 g，炙黃芪15 g，女貞子10 g，山萸肉10 g，土大黃12 g，茯苓12 g，制山藥15 g，龜版10 g，鹿角膠（烊化）10 g，砂仁2 g，炙內金10 g，三七15 g，淫羊藿10 g，炙甘草5 g。）結合西醫支持治療，升血小板療效明顯，32 例中總有效率為87.5%，療效優于單純西藥治療組。林洪生等[5]使用益血靈，以健脾和胃、益氣養血之法則組方而成的三類中藥，通過155 例隨機分為2 組，辨證分型為脾胃虛弱、肝胃不和、氣血雙虧、痰濕瘀阻，觀察組化療同時給益血靈口服液2 支，3 次/日。對照組化療同時給安慰劑(陳皮、半夏、神曲、甘草)每日一劑。臨床觀察提示了該藥可明顯提高化療完成率，即觀察組可有效防止化療所產生白細胞、血紅蛋白、血小板下降。另51 例臨床觀察保護血象作用明顯優于西藥鯊肝醇、利血生。朱世航和胡彥輝[6]選取118例患者為研究對象，隨機將其分為對照組和觀察組各59 例。觀察組采用放化療配合益氣補血調經湯(黨參、黃芪、當歸、白芍、川芎、益母草、茯苓、熟地黃、山藥、甘草)，對照組采用單純放化療治療，觀察組骨髓抑制發生率23.73%，對照組發生率54.24%。劉宇龍[7]將患者入院后隨機分成兩組。肺瘤平消煎加化療組（沙參、太子參、麥冬、黃芪、蚤休、女貞子、桔梗、浙貝母、白術、白花蛇舌草、瓜萎、全蝎、娛蛤）共37 例，單純化療組共31 例。兩組比較，血紅蛋白及白細胞降低有顯著差異，而血小板降低在兩組間無顯著差異。惡心嘔吐發生率中藥加化療組（29.73%）明顯低于化療組（48.39%）（P<0.05）。朱大鵬等[8]將腫瘤科住院的惡性腫瘤患者共80 例，隨機分為治療組40 例（中藥+化療及手術治療）與對照組40例（一般化療及手術治療），治療組加扶正固本湯（人參、麥冬、黃芪、山藥、五味子、白術、茯苓、白芍、北沙參、阿膠、當歸、丹參、赤芍、三七、山萸肉、生地黃、熟地黃、薏苡仁、仙鶴草、姜半夏、竹茹、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草），兩組治療前后白細胞計數比較，結果，治療組在治療后白細胞計數、CD4 細胞、CD8 細胞、NK 細胞計數均明顯高于對照組，差異顯著(P＜0.05)。李敬華等[9]將105 例乳腺癌術后化療患者隨機分為治療組55 例（口服益血湯：雞血藤、當歸、補骨脂、白術、茯苓、黃芪、黨參、益智仁、淫羊藿、雞內金、龜版，同時服用利血生）和對照組50 例（單純口服利血生），結果：治療組提升血小板含量，白細胞優于對照組，血紅蛋白含量兩組無顯著意義。

3 單藥注射液對骨髓抑制的治療

胡燁焰和周謙君[10]回顧分析3 種注射液單藥（艾迪、康艾、參芪扶正注射液）聯合培美曲塞和卡鉑在肺腺癌治療中的不良反應，在骨髓抑制方面，康艾、參芪扶正注射液聯合治療組與對照組（培美曲塞和卡鉑）之間有顯著差異(P＜0.05)，骨髓抑制程度差異主要表現在Ⅲ/Ⅳ級(P＜0.05) 。

4 經方對骨髓抑制的影響

王逸君等[11]將80 例局部晚期宮頸癌患者隨機分為治療組40 例，照射治療并采用紫杉醇加順鉑方案（TP 方案）行靜脈同步全身化療，28 d 為1 個周期，連續化療4 個周期，自化療起開始服用八珍湯至放化療結束后1 月，對照組40 例，單純放化療，結果：治療組Ⅲ-Ⅳ級骨髓抑制發生率明顯低于對照組（P<0.05），治療組III-IV 級骨髓抑制占比10.0%。對照組占比32.5%。重組人粒細胞集落刺激因子（rh GCSF）使用劑量及懸浮紅細胞輸注劑量明顯低于對照組（P<0.05）。薄華本等[12]研究補血方（黃芪、當歸、阿膠）協同轉染TCRVβ7.1PBMC 對腫瘤化療造成骨髓抑制的緩解機制，采用體外細胞實驗建立化療損傷模型，利用ELISA 法檢測造血相關細胞因子的分泌情況。結果:與對照組相比補血方與轉染TCRVβ7.1PBMC 組能夠明顯促進粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌。補血方高劑量組在48h 能夠明顯促進GM-CSF 的分泌。于建華等[13]將60 例癌因性疲乏患者作為研究對象，分為研究組30 例（予以化療+補中益氣湯(黨參、芡實、大棗、生姜、黃芪、枸杞、白術、當歸）和對照組30 例（常規化療），結果，研究組白細胞、血小板、血紅蛋白減少總發生率6.67%，對照組總發生率16.67%。

5 單藥治療骨髓抑制的臨床療效

彭海鷹[14]將40 例失去手術機會的老年肺癌患者采用隨機分組的方法分為蟲草實驗組與常規化療組，實驗組化療后的骨髓抑制較對照組輕，而GCSF 的用量明顯少于對照組(P<0.05)。冬蟲夏草歸肺、腎經，有益肺腎、補精髓、扶陽的功能，現代藥理證實冬蟲夏草含有多種人體必需氨基酸及多種微量元素，豐富的蛋白質等。

6 動物實驗

哈敏文等[15]將24 只小鼠接瘤種24 h 后，隨機分成黃芪組12 只（荷瘤加5-Fu+黃芪，腹腔注射5-Fu 加黃芪每日灌胃，連續14 天），化療組12 只（荷瘤加5-Fu，給藥途徑為腹腔注射5-Fu）。透射電鏡下觀察骨髓的超微結構，化療組可見多數巨噬細胞及網狀內皮細胞急性損傷及壞死，細胞器外溢，質膜破壞、中斷，胞漿內見大量空泡形成，核固縮；黃芪組造血基質細胞病理改變輕于化療組，黃芪合劑于實驗第11 天、14 天表現出明顯骨髓保護作用，而化療藥的骨髓毒副作用以實驗第11 天為重，而加用黃芪組在白細胞、血小板指標中與單用5-Fu 化療組對比，均有顯著性差異（P<0.01）。石婭萍等[16]建立小鼠骨髓抑制模型后，將小鼠隨機分為正常對照組和模型組，十全大補湯配方顆粒高、中、低劑量組，每組10 只，結果與正常對照組比較，模型組小鼠外周血血象、骨髓有核細胞數降低，血清EPO 含量升高，腎臟、骨髓細胞EPOmR-NA 表達增強。經十全大補湯配方顆粒治療后，受損的各劑量組白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板均有所恢復。其中高、中劑量組的差異有統計學意義（P<0.05）。腎臟、骨髓有核細胞EPOmRNA 的表達增強，血清EPO 含量升高。馮雪梅等[17]建立骨髓抑制貧血小鼠模型，將24 只小鼠隨機分為3 組，每組8 只，分別是對照組、貧血組和制首烏總多糖（PPS）組，觀察PPS 對放、化療所致骨髓抑制貧血小鼠脾臟促紅細胞生成素受體（EpoR）及轉錄因子GATA-1mRNA 表達的影響，結果PPS 能促進骨髓抑制貧血小鼠外周血象恢復，并明顯上調脾臟EpoR 和GATA-1 mRNA 的表達。張新勝等[18]檢測紅景天苷對骨髓抑制貧血小鼠外周血、骨髓有核細胞以及骨髓細胞周期的影響，低劑量和高劑量紅景天苷能明顯升高外周血白細胞（WBC）和骨髓有核細胞（BMC）數，及外周血血小板（PLT）數，紅景天苷可加速骨髓G0/G1 期細胞向S 期細胞、S 期細胞向G2/M 期細胞的轉化以及升高骨髓細胞Bcl-2的表達、降低Bax 的表達來抑制骨髓細胞凋亡，促進骨髓造血。王東曉等[19]研究雞血藤單體成分SS8對骨髓抑制小鼠造血祖細胞的影響，采用甲基纖維素半固體培養法，通過對長期接受SS8 治療后的骨髓抑制小鼠造血祖細胞的培養，結果：SS8 可刺激CFU-GM、CFU-E、BFU-E、CFU-Meg 生長。隨時間延長、劑量增加，刺激作用逐漸加強。徐尚福等[20]用腹腔注射150 mg/kg/d 環磷酰胺3d 制備小鼠骨髓抑制模型。分對照組、模型組、黃芪多糖高（100 mg/kg/d）、低（50 mg/kg/d）劑量組。黃芪多糖腹腔注射給藥7 d，眶靜脈取血測外周血血常規，計數右側股骨骨髓細胞數，作股骨切片進行組織病理學檢查。結果模型組骨髓細胞數較對照組明顯減少；黃芪多糖高劑量組骨髓細胞數顯著增高，外周血的血常規結果顯示，模型組的紅細胞、白細胞及血小板與正常組比較均被明顯抑制，給予黃芪多糖的高、低劑量組不同程度的改善了外周血象。

7 化療后骨髓抑制西醫研究進展

7.1 化療藥致骨髓抑制機制

目前造血干細胞衰老是化療導致骨髓抑制最關鍵的機制。其機制包括端粒縮短、DNA 損傷、活性氧水平升高、細胞極性改變、表觀遺傳修飾、代謝及造血微環境等幾方面，涉及到多條信號通路。多數研究認為不同的DNA 損傷因素最終均會通過p53-p21Waf1/Cip1 通路和p16Ink4a-Rb 通路抑制正常細胞周期的進行，使細胞周期阻滯于G1 期，最終導致細胞衰老。

7.2 化療骨髓抑制相關因素

郭艷霞等[21]回顧性分析1998 年1 月—2002 年12 月吉林大學第二醫院血液科、西部腫瘤科收治的實體瘤化療的住院患者118 例腫瘤患者，本研究對可能與化療后骨髓抑制有關的相關因素進行了統計學分析，結果顯示最相關的5 個因素是:高毒性化療、高劑量化療、惡性腫瘤骨或骨髓轉移、化療前白細胞水平低及KPS 評分≤60 分。李義秀等[22]回顧分析了71 例腫瘤化療致3～4 級骨髓抑制不良反應的特點及相關因素，發現白細胞出現最低值的時間與最早抑制時間基本一致，大多在化療的第3 天，化療結束后48 h 時是白細胞監測及預防升白的最佳時期。骨髓抑制程度會隨化療療程的增加而增加。

李菁和龍德[23]采用前瞻性隨機方法，篩選首次化療后出現Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者，治療組（預防性應用rhG－CSF）在化療前第1 天預防應用受試藥物rhG－CSF150μg 皮下注射，第2 組為對照組，對照組在化療周期不給予rhG－CSF，兩組化療后，在研究周期14 天內，預防用藥組和對照組Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制發生率即白細胞＜2.0×109／L 分別為25.1%和62.5%。白細胞＜4.0×109／L 的發生率分別為75%和100%，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），總結前24 h 內預防性給予rhG－CSF，能有效控制腫瘤化療后骨髓抑制的發生，降低感染的風險。ASCO指南中，rhG－CSF 被推薦用于預防FN（粒細胞減少性發熱）風險大于20%的化療方案，并建議從化療第一周期后24 h 即開始使用，其后每日注射直到中性粒細胞恢復正常，通常每周期需要使用9-14 d，然而，集落刺激因子CSF 在刺激骨髓造血的同時也促進了腫瘤的生長和轉移。

咖啡酸片可通過促進粒細胞的增殖、分化、成熟并釋放從而升高白細胞，促進巨核細胞成熟，使其數量升高[24]，其中咖啡酸可清除自由基，具有抗氧化、抗細胞凋亡作用，同時還可提高血小板數量，改善凝血因子功能，從而發揮預防出血和止血功效，使化療過程更安全。

促紅細胞生成素類藥物（ESAs），代表為促紅細胞生成素（EPO），其基本生理功能是促進骨髓中紅細胞系增殖、分化、成熟和釋放。自20 世紀90 年代開始，ESAs 逐漸成為治療CRA 的重要方法。ESAs具有符合正常生理、耐受性好，無病毒感染風險、可用于門診患者等優點。ESAs 能明顯提高CRA 患者的血紅蛋白水平，減少輸血需求，提高生活質量。但是ESAs 可增加腫瘤患者發生靜脈血栓的風險，并可能增加未接受化療的腫瘤患者的死亡風險。我國的《腫瘤相關性貧血實踐指南》不推薦在無貧血或未進行化療的腫瘤患者使用ESAs，對正在進行化療、貧血持續時間預計或已經超過3 個月的腫瘤患者，ESAs 的推薦劑量為300 IU/kg 或20 000 IU 每周3 次；或36 000 IU，每周1 次，皮下注射，療程4～6 周。治療過程中需評價療效，并調整劑量。

8 問題與展望

肺癌在我國惡性腫瘤發病率中最高，2019 年統計粗發病率為57.26%，病死率45.87%。目前治療采用以化療、放療、分子靶向藥及手術綜合治療為主，化療仍為主要治療手段。化療后骨髓抑制及胃腸道反應是化療藥物主要不良反應，影響化療正常進行，減量，中止治療，甚至會危及生命。西藥治療原則是積極治療原發病，以祛除病因，或據發病機制用藥，包括應用集落刺激因子、咖啡酸片、白細胞介素、促紅細胞生成素，這些療法均有其局限性。ESAs可能增加未接受化療的腫瘤患者的死亡風險，可增加腫瘤患者發生靜脈血栓的風險。集落刺激因子在促進骨髓造血同時促進腫瘤生長。而有些藥物價格較貴，影響臨床常規使用。中醫在我國歷史悠久，有大量理論指導和臨床實踐，研究開發出價廉效佳的中成藥制劑治療化療后骨髓抑制有很重要的臨床意義。目前中醫藥研究設計尚不規范，臨床科研設計有待加強，很少做大樣本的研究，許多實驗未作真正隨機雙盲實驗，臨床與實驗未能很好地結合。很多中藥臨床證明有效，未能繼續從細胞分子水平作進一步研究。辨證論治與辨病相結合的治療方法均能大大提高中醫治療白細胞減少癥的療效。

今后應開展的工作有以下幾方面：①深入探討西醫病理生理與中醫證型的聯系，得出規律性認識，在此基礎上，規范化療后骨髓抑制的中醫證型，并制訂出統一標準；②開展臨床及動物實驗藥理研究，探討中西藥配伍禁忌及治療規律；③統一中醫診斷及療效標準；④辨病與辨證論治應緊密結合，以發揮中醫中藥的有效性和可行性；⑤中醫藥治療化療后骨髓抑制有一定優勢，只要研究設計方案規范，療效標準統一，定能研制出效佳、價廉、方便的中成藥，應用于臨床，使廣大患者受益。