郭娜，鄭大煒，路堯，黨強

南陽市中心醫院呼吸內科，河南 南陽 473000

肺癌是全球惡性腫瘤死亡的主要原因，發病率與病死率均較高，且呈逐年上升趨勢，對人們的生命健康與安全造成嚴重威脅。臨床根據病理組織類型將肺癌分為非小細胞肺癌與小細胞肺癌，其中，以非小細胞肺癌最常見。大部分非小細胞癌患者確診時已發展為中晚期，錯過了手術的最佳時間，因此，對于此類患者而言，化療是其主要治療手段。研究發現，耐受性較好的化療藥物，如培美曲塞增加了非小細胞肺癌患者的治療選擇。國內外均有研究證實培美曲塞聯合鉑類藥物化療是肺癌的標準治療方案。但也有研究發現，對于部分患者，特別是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的晚期肺癌患者，經培美曲塞聯合鉑類方案治療后，并未達到理想效果。鹽酸埃克替尼屬于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），是治療非小細胞肺癌的小分子靶向藥物，與傳統化療藥物相比，具有高效、低毒的特點。鑒于此，本研究通過分析培美曲塞、順鉑聯合鹽酸埃克替尼對

EGFR

突變晚期肺癌患者的治療效果，發現其療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年1月于南陽市中心醫院接受治療的晚期肺癌患者。納入標準：①經組織病理學檢查確診為ⅢA～Ⅳ期肺腺癌；②入院前未接受過其他抗腫瘤治療；③存在

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基因突變陽性；④臨床資料完整。排除標準：①伴有全身免疫系統疾病；②合并嚴重的肝、腎、心臟疾病；③5年內有其他惡性腫瘤史。根據納入標準和排除標準，本研究共納入60例晚期肺癌患者，按照治療方案的不同將其分為觀察組和對照組，各30例。觀察組中，男18例，女12例；年齡42～72歲，平均（62.47±7.82）歲；臨床分期：Ⅲ期3例，Ⅳ期27例；有胸腔積液14例；發生遠處轉移11例。對照組中，男15例，女15例；年齡40～75歲，平均（64.71±8.14）歲；臨床分期：Ⅲ期4例，Ⅳ期26例；有胸腔積液16例；發生遠處轉移15例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期等臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者于化療前均給予保護胃黏膜、止吐等常規治療，對照組在此基礎上給予培美曲塞+順鉑治療，第1天，培美曲塞500 mg/m靜脈滴注；第1～3天，順鉑75 mg/m靜脈滴注，21天為1個周期。觀察組在對照組的基礎上聯合鹽酸埃克替尼治療，口服，一天3次，每次125 mg，21天為1個周期。兩組患者均連續治療2～6個周期，出現腫瘤進展或藥物不耐受者則停止用藥。

1.3 觀察指標

①近期療效：采用世界衛生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價標準評估兩組患者治療后的近期療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，且至少持續4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%，且至少持續4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤體積縮小＜50%或增大≤25%，且至少持續4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大＞25%或出現新病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②血清檢測：于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml，經離心處理后置于-20℃環境中保存待檢。采用電化學發光法檢測兩組患者治療前后的血清細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，常見不良反應包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、白細胞減少、食欲下降及貧血等。④對兩組患者進行為期18個月的隨訪，觀察其生存情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為60.00%（18/30），高于對照組患者的33.33%（10/30），差異有統計學意義（

χ

=4.285，

P

＜0.05）。觀察組患者的近期療效優于對照組，差異有統計學意義（

Z

=2.121，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 血清指標的比較

治療前，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平均低于對照組患者，差異均有統計學意義（

t

=5.981、8.343、5.464，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清指標的比較（±s）

2.3 不良反應發生情況的比較

治療期間，兩組患者均出現了皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、白細胞減少、食欲下降和貧血等不良反應。觀察組患者的不良反應發生率均低于對照組患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療期間不良反應發生情況的比較

2.4 生存情況的比較

隨訪18個月，觀察組仍生存15例，對照組仍生存7例。截至隨訪結束，觀察組患者的總生存率為51.89%，高于對照組患者的25.47%，差異有統計學意義（

χ

=2.475，

P

＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=30）和對照組（n=30）晚期肺癌患者的生存曲線

3 討論

肺癌發病初期無明顯特征，絕大部分患者確診時已處于中晚期，無法進行手術治療。目前，化療是中晚期肺癌的主要治療手段，能夠有效控制病情，從而延長患者的生存時間。培美曲賽聯合鉑類藥物化療是臨床化療的首選方案。培美曲賽聯合鉑類藥物化療在

EGFR

突變的晚期肺癌中的應用較為廣泛，且取得了較好的近期療效。培美曲賽是一種多靶點的抗葉酸藥物，通過抑制葉酸的代謝而抑制細胞的復制，從而抑制腫瘤細胞增殖。研究顯示，培美曲賽聯合順鉑治療能夠明顯提高

EGFR

突變晚期肺癌患者的生存質量，但引起的不良反應亦較大，給患者帶來了一定痛苦，從而無法達到理想的臨床效果。本研究結果顯示，經培美曲賽聯合順鉑治療后，對照組患者的臨床總有效率僅為33.33%，且多數患者發生了不同程度的不良反應。近年來，隨著對肺癌研究的不斷深入，臨床發現EGFR-TKI藥物對

EGFR

突變的晚期肺癌具有更高的敏感性。鹽酸埃克替尼是臨床應用較廣的一種EGFR-TKI，通過抑制酪氨酸激酶的磷酸化，使下游信號通路被阻斷，從而激活信號通路，最終發揮促進細胞增殖、分化、血管生成等作用。有研究認為，鹽酸埃克替尼聯合其他化療藥物對腫瘤的緩解更有利，從而能夠改善

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突變的晚期肺癌患者的預后。本研究結果顯示，接受培美曲塞加順鉑聯合鹽酸埃克替尼治療的患者的總有效率為60%，高于單純使用培美曲賽加順鉑治療的患者，提示培美曲賽加順鉑聯合鹽酸埃克替尼治療

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突變晚期肺癌更利于控制疾病進展。Booth等發現，胸苷酸合酶的表達是鹽酸埃克替尼和培美曲賽共同作用的基礎，鹽酸埃克替尼能夠抑制患者細胞中胸苷酸合酶的表達，而低水平的胸苷酸合酶可能與培美曲賽治療有關。另有研究顯示，鹽酸埃克替尼與培美曲賽聯合具有不同的作用機制，二者聯合具有一定的協同作用，同時可控制不良反應的發生。本研究通過分析患者的不良反應發生情況發現，接受培美曲賽加順鉑聯合鹽酸埃克替尼治療患者的不良反應發生率均低于接受培美曲賽加順鉑治療的患者，說明培美曲賽加順鉑與鹽酸埃克替尼聯合治療可發揮協同作用，減輕藥物對機體的傷害，從而降低不良反應發生率。

Li等研究發現，細胞凋亡能夠維持機體平衡，從而起到抑制腫瘤細胞侵襲、轉移等作用。CYFRA21-1、CEA、NSE均是抗細胞凋亡因子，與腫瘤的發生、發展密切相關。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平均有所下降，且接受培美曲賽加順鉑聯合鹽酸埃克替尼治療患者血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平的下降幅度更明顯，提示埃克替尼可有效降低血清CYFRA21-1、CEA、NSE水平，從而抑制腫瘤細胞增殖，達到控制病情的目的。

此外，EGFR-TKI能夠改善

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突變晚期肺癌患者的生存情況。本研究結果顯示，經培美曲賽加順鉑聯合鹽酸埃克替尼治療后，患者的生存情況得到改善，提示鹽酸埃克替尼可提高

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突變晚期肺癌患者的生存率。綜上所述，培美曲塞加順鉑聯合鹽酸埃克替尼在

EGFR

突變晚期肺癌的治療中具有較好的效果，可提高臨床療效，減輕不良反應，改善患者生存情況，是一種安全有效的治療方案。