晚期肝癌系統治療效果的影像學評估△

王謙，孫超，陳宇，牛麗娟

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院超聲科，北京 100021

2018年歐洲臨床腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）發布的肝癌臨床實踐指南中，針對巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期給出了對應的建議治療方案，肝切除、肝移植、局部消融、經導管動脈化療栓塞術（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）被認為是早中期肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的推薦治療方案，而對于晚期及不適合接受局部治療或局部治療失敗的中期HCC患者則建議進行系統治療。目前靶向治療及免疫治療是晚期肝癌系統治療的研究熱點。靶向治療藥物通過干擾與腫瘤生長、進展和擴散有關的特定因子或途徑來抑制其增長或轉移。以臨床一線靶向藥物索拉非尼為例，其作用機制主要包含兩個方面，一方面通過抑制Raf/MEK/胞外信號調 節 激 酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路來抑制腫瘤細胞的增殖，另一方面則是作用于血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）靶點來阻斷肝癌新生血管的形成，這使得腫瘤在接受該類藥物治療時往往從內部開始壞死，而腫瘤形態并不會發生明顯變化。同樣，免疫治療藥物通過激發腫瘤特異性免疫，打破免疫耐受，重新激活免疫細胞，增強機體免疫反應，使其識別并殺傷腫瘤細胞。當腫瘤接受免疫治療時，免疫細胞浸潤導致的局部炎癥反應可能會使患者在免疫應答發生之前先出現短暫的腫瘤負荷增加或新發病灶。鑒于系統治療藥物的特殊性，在晚期肝癌治療的影像學療效評估中，除了應對腫瘤大小變化進行觀察外，還應對腫瘤活性進行判斷。密切監測腫瘤早期治療反應對指導臨床制訂治療方案和判斷預后至關重要。本文主要就目前常用的影像學檢查方法超聲（ultrasonography，US）、CT及MRI在晚期肝癌治療后療效評價中的應用價值進行綜述。

1 US

1.1 超微血管成像

彩色多普勒顯像技術可以使病灶內部及周邊的血流分布情況可視化，可以監測血流的速度及方向。超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）是一種新型的多普勒微血管成像技術，其可在不使用增強造影劑的情況下檢測低速微血管血流，通過強大的智能算法消除組織運動產生的干擾并提取血流量信號，將血流信息顯示為單色或彩色流量圖。腫瘤微血管密度（microvascular density，MVD）是通過定量腫瘤血管數目反映腫瘤血管生成的能力，被認為是包括HCC在內的許多惡性腫瘤的預后標志物。Murakami等研究證明，低MVD是HCC患者顯著不利的預后因素（P＜0.01），考慮到微血管在向腫瘤輸送藥物的過程中發揮著重要作用，因此，在對晚期HCC患者進行抗血管生成治療時，應對腫瘤的MVD水平進行評估。既往研究已證實，MVD與惡性病變中SMI血流信號百分比之間存在著顯著的相關性（r=0.675，P＜0.05）。因此，采用SMI在微血管水平上無創、定量分析腫瘤組織的灌注參數，可以間接對HCC的治療效果進行預估與監測。

1.2 超聲造影

超聲造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）是一種血池顯像技術，通過外周靜脈注射造影劑，利用病灶典型的充盈模式及血液灌注特點對疾病進行診斷，對腫瘤治療效果進行監測。CEUS的優勢在于其對腫瘤內血流信號的檢測具有較高的靈敏度，且可通過分析時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC）上的定量參數實現對血流灌注的定量評估。Schaible等使用TIC回顧性分析了27例HCC患者的CEUS圖像，評估了病灶中心、病灶周圍及正常肝組織的達峰時間（time to peak，TTP）及曲線下面積（area under the curve，AUC），發現上述參數在病灶中心、病灶周圍及正常肝組織間存在顯著差異（P＜0.05），表明TIC是一種可以客觀評估HCC微血管化的定量分析工具，這不僅有助于腫瘤組織和正常肝組織的區分，還可以將腫瘤中心區域和關鍵的周圍區域進行客觀劃分，在肝癌診斷和治療后的療效評估中均可發揮重要作用。靶向治療后TTP、AUC的降低及平均通過時間（mean transit time，MTT）的延長提示治療后腫瘤灌注減少，這在既往的研究中被認為與較好的無進展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）情況相關。Kuorda等通過研究發現，HCC患者接受侖伐替尼治療后7天的TIC參數的變化率在對治療有反應與無反應的患者間存在顯著差異（P＜0.05），在治療早期階段進行CEUS檢查的結果可反映治療8周后進行CT檢查的結果，從而認為CEUS可以早期準確預測侖伐替尼治療HCC的療效。參數成像（parametric imaging，PI）又稱造影劑到達時間成像（arrival time parametric imaging，AT-PI），是一項融合了定量分析和彩色編碼原理的影像學技術，其所生成的彩色編碼圖像可以顯示靶組織的血管分布范圍及密度，反映病灶與周圍組織不同的血管特征。此外，可以通過對感興趣區進行定量分析，進一步獲取血流灌注定量參數。Shiozawa等研究通過AT-PI獲取并比較低水平甲胎蛋白晚期肝癌患者在使用索拉非尼治療前與治療后2周造影劑從目標點到達目標病變區域的平均時間（mean time，MT），依據MT差異進行分組后隨訪觀察，發現兩組的中位生存期存在明顯差異（792天vs 403天，P=0.014），說明AT-PI有助于早期評估低水平甲胎蛋白晚期肝癌患者對索拉非尼的治療反應。

2 CT

2.1 常規CT 成像

CT是肝癌患者治療及隨訪過程中最常使用的影像學檢查方法，其可在腫瘤的大小、形態方面對治療效果進行評估。但隨著腫瘤治療方式的個性化、多樣化以及醫學成像技術的發展和進步，腫瘤大小的變化不再是評估肝癌治療效果的唯一標準，因而也限制了常規CT在肝癌系統治療后療效評價中的應用。

2.2 對比增強CT 成像

在目前的臨床實踐中，對比增強CT（contrastenhanced computed tomography，CE-CT）成像仍是系統治療后療效評價的主要方式，臨床上常采用的一些療效評價標準是在包括此種成像方式的基礎上進行制定與修改的。CE-CT通過向血管內注射對比劑，提高了密度分辨率，增加了正常組織與病變組織間的對比度，使肝癌病灶顯示得更加清晰；多期掃描的成像方式能夠使觀察者結合不同時相的圖像特點，對病灶的血供、活性進行更為精確的評估。有研究者應用包括CE-CT在內的影像學評估方法并依據改良的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）對晚期肝癌患者行布立尼布治療后6周的療效進行評價，發現依據mRECIST得到的客觀緩解率是影響總生存期的獨立預后因素（HR=0.50，95%CI：0.25～0.99，P=0.047），可作為該類人群的終點替代指標在治療早期進行療效評估與預測。

由于考慮到腫瘤增強時不規則的形態變化有可能造成評估者無法對活性病灶進行客觀準確的一維測量，Yamamichi等研究出了基于CE-CT動脈期圖像對肝臟病變體積和密度進行自動測量的計算機輔助軟件，以評估晚期HCC對索拉非尼的治療反應，這種新的評價標準同時考慮了病變形態學（體積）和功能學（密度）上的變化，更準確地對預后反應進行了分類。并利用Cox比例風險回歸模型進行評價，發現體積密度標準下的客觀緩解是影響OS情況的重要預后因素之一（HR=5.4，95%CI：1.5～20.0，P=0.01），而相比之下，其他標準[實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumor version 1.1，RECIST 1.1）、mRECIST]所得變量對預后的影響并不顯著。這項研究表明基于CE-CT影像技術的開發與應用為評估晚期HCC對索拉非尼的治療反應提供了更為客觀精確的方法。

2.3 CT灌注成像

CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）是一種能夠反映臟器及病變血流動力學狀態的功能成像技術，可通過對灌注參數的分析了解腫瘤微血管的生成情況，繼而對臨床治療效果做出合理判斷。Shen等對23例行索拉非尼治療的晚期HCC患者治療前后的CTPI參數進行比較，發現與基線相比，依據mRECIST進行評價達到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD），即對治療有反應者的肝動脈血流量（hepatic artery flow，HAF）顯著降低（P=0.023），而疾病進展（progressive disease，PD）的無反應者的HAF顯著增加（P=0.016），表明HAF可作為成像生物標志物，用于監測肝癌治療后的早期治療效果。

Ippolito等對43例晚期HCC患者行索拉非尼治療前后的CTPI參數進行比較，發現與進展組相比，非進展組的基線肝灌注量（hepatic perfusion，HP）、動脈灌注量（arterial perfusion，AP）更高（P=0.05），因此認為基線水平的CTPI參數可能可以比mRECIST更早地預測晚期肝癌患者對索拉非尼的治療反應，從而協助臨床醫師選擇靶向治療可以獲益的人群。

Nakamura等通過CTPI評價36例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者的療效，發現治療前腫瘤的AP與患者的總生存率顯著相關（P=0.03），治療前AP＞71.7 ml/（min·100 ml）（P＜0.01）、AP比例（治療后1周AP/治療前AP）≤1.1（P=0.03）的患者總生存率更高。表明肝CTPI參數可作為預測索拉非尼治療HCC患者總生存率的早期成像生物標志物。

2.4 能譜CT成像

能譜CT不但可以獲取較傳統CT分辨率更高的圖像，還可通過能譜分析和基物質密度圖對病灶進行多參數的診斷和分析，獲取除解剖信息以外的病灶信息，例如碘基圖通過定量監測感興趣區的碘濃度，確定局部血流量，推斷腫瘤血供狀態，進而評估腫瘤治療后的療效。

Lv等通過能譜CT評價血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑AG-013736在兔肝腫瘤模型中的療效，并比較腫瘤大小、壞死分數（necrotic fraction，NF）、MVD與標準化碘濃度（normalized iodine concentration，nIC）在治療前后的變化情況，發現與對照組相比，治療組相對于基線水平的標準化碘濃度差異（difference for the normalized iodine concentration，nICD）較小，且治療后2天時腫瘤nICD的明顯增加與治療14天時腫瘤大小的較少增加呈正相關（P＜0.05），繼而認為能譜CT有可能實現針對抗腫瘤治療的早期治療監測。

2.5 基于CT 的影像組學

腫瘤治療后的療效與腫瘤異質性密切相關。CT紋理分析（CT texture analysis，CTTA）是一種可以量化腫瘤異質性的CT圖像后處理技術，其可作為常規影像學檢查的輔助手段，預測及評估惡性腫瘤對治療的反應。

Mule等使用基于統計的CTTA技術對92例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者治療前病灶的CE-CT圖像進行分析，發現從CE-CT門靜脈期HCC的紋理分析得出的腫瘤熵可能有助于預測索拉非尼治療的晚期HCC患者的生存率。此外，也有研究證明了基于轉換的CTTA參數可以輔助肝癌患者治療方式的選擇。

目前也有關于通過對所提取的影像特征進行數據化分析，開發成像生物標志物以預測腫瘤免疫治療療效的相關研究。Sun等通過結合增強CT圖像和RNA測序數據開發了可反映CD8T細胞浸潤的放射學特征，并在接受抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）和抗程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）藥物治療的137例晚期實體瘤患者中對其進行驗證，結果發現3個月（P=0.049）、6個月（P=0.025）時達到客觀緩解患者的基線影像組學評分均顯著高于SD或PD的患者，影像組學評分高的患者OS情況顯著優于評分低的患者（P=0.0081）。表明基于影像組學的非侵入性生物標志物可能有助于評估、預測接受免疫治療患者的臨床結局。

3 MRI

3.1 常規MRI

MRI較高的軟組織分辨率及多序列多參數的成像特點，使其為HCC治療后的療效評價提供了更豐富的信息。在過去的十幾年中，隨著肝癌治療策略的不斷更新，尤其是分子靶向藥物及免疫治療藥物的出現，僅形態學上的MRI評估已無法客觀了解腫瘤的活性變化，依據腫瘤的結構、代謝以及功能等多種信息對腫瘤治療的療效進行綜合判斷，才能更有利于指導臨床治療方案的制訂。

3.2 動態對比增強磁共振成像

動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是基于靜脈內應用順磁造影劑獲得的動態增強T1加權序列，通過分析腫瘤血流量、血管通透性及血管內容積的變化，可以監測HCC患者對抗血管生成藥物的療效并判斷其預后。Chen等通過比較89例行系統治療的晚期HCC患者治療前及治療后1周以內DCE-MRI參數的變化，發現參數中峰值減低水平（△Peak）是HCC患者OS的一個獨立影響因素（HR=0.622，P=0.038），表明 DCE-MRI的早期灌注變化可有助于預測晚期HCC患者的臨床結局。

3.3 彌散加權成像

彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是一種利用體內水分子運動區域性差異反映水分子彌散能力的MRI功能成像技術。近年來DWI作為影像學生物標志物，用于監測肝惡性腫瘤對各種局部和全身療法的治療反應得到了廣泛認可。DWI除了可以通過利用組織的不同信號強度對病灶進行形態學觀察，還可通過表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）對組織特性進行量化分析。DWI可將復發性腫瘤與治療效果區分開，殘留或復發的病灶多表現為低ADC值，而治療導致的壞死或水腫多表現為高ADC值。此外，DWI還可提供對治療反應的預測信息。一項前瞻性研究發現，索拉非尼治療后有反應者（根據mRECIST治療后達到CR、PR和SD者）的基線水平真實彌散系數（true diffusion coefficient，DC）值顯著高于無反應者（P=0.048），并且以0.8×10mm/s作為有反應的DC截斷值，靈敏度和特異度分別可達到100%（95%CI：83.0%～100%）和67%（95%CI：27.2%～66.7%），這表明治療前的DC值可作為預測索拉非尼治療晚期HCC療效的有效參數。

3.4 肝特異性造影劑

基于造影劑的生物分布，造影劑可分為3類：細胞外造影劑、血池造影劑、靶向或器官特異性造影劑。其中，特異性造影劑在肝臟的應用不僅提供了有關肝病灶血流灌注的特點，還可反映肝細胞肝膽期代謝功能的改變，這為腫瘤性質的判斷及治療后病灶的變化提供了更多信息。影像組學能夠通過提取放射學圖像的特征，在分子水平上了解腫瘤的微觀結構和生物學行為。研究表明，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的密度與接受免疫檢查點抑制劑的患者的治療反應有關。近年來，TIL的影像特征也已隨著影像組學的發展被逐漸挖掘。

Chen等建立并驗證了基于釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增強MRI的影像組學模型以評估TIL密度獲得免疫評分，其中瘤內及瘤周的聯合模型可以有效預測HCC的免疫評分（AUC=89.86，95%CI：80.40～99.32），表明基于瘤內瘤周聯合影像特征的Gd-EOB-DTPA增強MRI影像組學模型可能有助于準確預測腫瘤預后并指導臨床治療決策的制訂。

3.5 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一種通過評價組織間機械波的傳播，判斷組織彈性變化的成像技術。其原理是依據目標組織在施加外力時產生的質點位移所繪制的磁共振相位圖，對組織彈性情況進行逆推，通過獲得的目標組織區域的彈性變化及參數進行醫學診斷。有研究發現接受免疫治療的晚期肝癌患者腫瘤活檢中腫瘤內T淋巴細胞的豐度與MRE顯示的HCC硬度顯著相關（r=0.79，P＜0.01），研究者認為是肝癌免疫治療后腫瘤組織中免疫細胞的浸潤、纖維成分的增多以及血管的生成導致了治療后早期腫瘤組織硬度的增加；肝癌患者治療后6周HCC硬度的增加與OS（r=0.81，P=0.008）和疾病進展時間（time to progression，TTP）（r=0.88，P=0.009）顯著相關，提示MRE獲取的肝臟硬度的早期改變可能是評估晚期HCC患者免疫治療反應的有效指標。

4 小結

隨著影像技術的發展，醫學成像的作用不再拘泥于對疾病的診斷，其在治療監測、預測預后等方面潛能的開發與臨床醫師治療決策的制訂及晚期肝癌患者臨床獲益的多少密切相關。US、CT、MRI成像技術的創新及后處理功能的進步，不僅提高了形態學評價性能，還使得功能評估成為可能。就目前的研究來看，開發理想的成像生物標志物取代傳統侵入性活檢獲得腫瘤病理組織學特征，從而對疾病的療效做出客觀準確的評估與預測，在醫學成像發展方面具有良好前景。

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