熊去氧膽酸聯合糖皮質激素治療伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎的效果分析

楊 寧，田思遠，張 苗，馬碩怡，劉雁聲，韓 英

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種由自身免疫介導的慢性膽汁淤積性疾病，發病機制目前尚不明確，大多認為與個體遺傳易感性及環境因素共同作用有關[1-2]。熊去氧膽酸(UDCA)作為PBC治療的一線藥物，可有效降低膽汁淤積相關指標，延緩病情進展，顯著延長患者無肝移植生存期[3]。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種針對肝實質細胞的自身免疫性疾病，臨床以相關自身抗體陽性、免疫球蛋白G(IgG)升高、轉氨酶升高、組織學表現界面性肝炎為特征[4]。免疫抑制治療可使大部分AIH患者獲得組織學緩解、防止肝衰竭的發生，并延長患者生存期[5]。臨床上有部分PBC患者會在初診時或診治過程中合并AIH的臨床特征，通常稱這種情況為PBC-AIH重疊綜合征(PBC-AIH overlap syndrome, PBC-AIH OS)。與單純PBC患者相比，PBC-AIH OS患者疾病進展較快，發生肝硬化、門脈高壓、胃食管靜脈曲張、腹水、消化道出血、肝移植及死亡的風險都顯著升高[6-7]。此外，PBC-AIH OS的治療也與單純PBC有所不同，研究顯示，UDCA聯合糖皮質激素能提高患者生化應答率，延緩甚至逆轉組織學進展[8-9]。1998年法國學者Chazouillères等提出了用于診斷PBC-AIH OS的巴黎標準，這一標準也已被歐洲肝病研究學會(European assciation for the study of the liver, EASL)采納，作為診斷PBC-AIH OS的推薦方法[10]。然而部分學者認為巴黎標準過于嚴苛，雖能避免PBC-AIH OS的過度診斷，但同時會漏診部分可能獲益于聯合糖皮質激素治療的患者[11]。臨床上一些符合PBC診斷標準患者常伴有AIH的部分特征，但依據巴黎標準并不能被診斷為PBC-AIH OS，故稱之為伴AIH特征PBC，其是否需UDCA聯合糖皮質激素治療還未明確。故本研究回顧分析我院2008年12月—2019年12月收治的178例伴AIH特征PBC患者的臨床資料，觀察UDCA聯合糖皮質激素的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1基線資料及分組 178例伴AIH特征PBC患者排除病毒性肝炎、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害、肝移植術后患者，且隨訪時間>1年。根據治療方案的不同將178例分為單藥治療組145例和聯合治療組33例，2組性別、年齡、生化免疫指標等基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎2組基線資料比較

1.2診斷標準 PBC的診斷參照2017年“原發性膽汁性膽管炎診療指南”[11]，即同時滿足以下3條標準中的至少2條:①反映膽汁淤積的相關指標，如堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉移酶(GGT)升高；②抗線粒體抗體(AMA)/AMA-M2陽性；③肝組織學可見PBC特征性膽管損害。伴AIH特征PBC的界定使用國際自身免疫性肝炎小組(international autoimmune hepatitis group, IAIHG)簡化積分系統[12]。簡化積分<6分排除AIH，為單純PBC；簡化積分≥6分不能排除AIH，為伴AIH特征PBC。

1.3治療方法及療效評估 單藥治療組接受UDCA 13～15 mg/(kg·d)單藥治療；聯合治療組接受UDCA 13～15 mg/(kg·d)聯合醋酸潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)治療，醋酸潑尼松按照2010年美國肝病研究學會(American association for the study of liver diseases, AASLD)推薦的方法進行減量，最終以5～10 mg/d維持治療[13]。伴AIH特征PBC療效評估參考文獻[9,14]。丙氨酸轉氨酶(ALT)應答定義為ALT水平降至正常，IgG應答定義為IgG≤16 g/L；ALP應答定義為ALP較基線值下降>40%或降至正常；完全生化應答定義為：ALT、ALP、IgG都降至正常。病理分期采用慢性肝炎分期標準，炎癥程度≤G2、纖維化程度≤S2為病理早期；炎癥程度>G2、纖維化程度>S2為病理晚期。組織學緩解定義為炎癥或纖維化分級分期減少至少1級。

1.4觀察指標 比較2組治療前后血清生化免疫指標差異；觀察2組血清生化免疫指標隨治療時間的動態變化；觀察18例初始使用UDCA單藥治療應答不佳后聯用糖皮質激素治療患者治療前后血清生化免疫指標變化；比較2組治療后生化應答及組織學緩解情況；利用Logistic回歸分析尋找影響療效的相關因素。

2 結果

2.1治療前后血清生化免疫指標比較 2組在接受治療1年后，分別對比治療前后血清生化免疫指標發現，2組ALT、天冬氨酸轉氨酶(AST)、ALP、GGT、免疫球蛋白M均顯著下降(P<0.05或P<0.01)，血清球蛋白(GLB)、IgG治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)，但聯合治療組治療1年后GLB、IgG下降，單藥治療組上升，見表2。各生化免疫指標動態觀察可見，2組僅GGT、IgG、GLB在部分月份比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見圖1。18例初始單用UDCA應答不佳患者在單用1年UDCA后，僅ALP、GGT顯著改善(P<0.05)；加用糖皮質激素1年后，除GGT外，各項指標均顯著改善(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表2 伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎2組治療前后血清生化免疫指標比較[M(P25～P75)，U/L]

圖1 伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎2組血清生化免疫指標隨治療時間的變化情況 聯合治療組接受熊去氧膽酸聯合醋酸潑尼松治療，單藥治療組接受熊去氧膽酸單藥治療；AST為天冬氨酸轉氨酶，ALT為丙氨酸轉氨酶，GGT為谷氨酰轉移酶，ALP為堿性磷酸酶，IgG為免疫球蛋白G，IgM為免疫球蛋白M，ALB為血清白蛋白，GLB為血清球蛋白；與單藥治療組同時間比較，aP<0.05，bP<0.01

表3 初始UDCA單藥治療后加用糖皮質激素的伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎18例血清生化免疫指標變化[M(P25～P75)]

2.2生化應答及組織學緩解情況比較 聯合治療組ALP、ALT、IgG生化應答率雖均高于單藥治療組，但差異無統計學意義(P>0.05)；病理方面，單藥治療組與聯合治療組分別有32例、10例接受了36.0(12.0～84.0)個月的規范治療后再次接受肝臟穿刺檢查，發現聯合治療組組織學緩解率雖高于單藥治療組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎2組生化應答及組織學緩解情況比較[例(%)]

2.3療效影響因素分析

2.3.1生化應答影響因素分析：以是否達到完全生化應答為因變量(0=未達到完全生化應答，1=達到完全生化應答),自變量包括年齡、性別、生化免疫指標、自身抗體、治療方式、病理分級分期等。先利用單因素Logistic回歸方程逐個分析可能的影響因素，檢驗水平設置為P<0.1。共得到6個可能因素，分別是性別、治療方式、ALP、IgG、IgM、抗Ro-52抗體，再將其納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示ALP、IgG、抗Ro-52抗體是伴AIH特征PBC患者完全生化應答的影響因素(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表5 伴自身免疫性肝炎特征原發性膽汁性膽管炎患者完全生化應答多因素Logistic回歸分析

2.3.2組織學緩解影響因素分析：以是否達到組織學緩解為因變量(0=未達到組織學緩解，1=達到組織學緩解)，以“2.3.1”相同方法分析，結果顯示抗SSA抗體是伴AIH特征PBC患者組織學緩解的影響因素(OR=0.374,95% CI：0.194，0.719，P=0.003)。

3 討論

自身免疫性肝病主要包括PBC、AIH及原發性硬化性膽管炎，其中以PBC和AIH較為常見。PBC和AIH均為自身免疫介導的肝膽炎癥損傷性疾病,二者在臨床表現、生化、血清學、病理學及治療方面都各有特點。部分PBC患者可在初診時或隨診過程中同時表現AIH的臨床特征,臨床通常稱這種情況為PBC-AIH OS。相比單純PBC或AIH，PBC-AIH OS患者病情進展快，發生肝硬化不良事件的風險顯著升高[15]。

巴黎標準目前已經被EASL及AASLD采納，作為診斷PBC-AIH OS的推薦方法[10,13]。然而有研究顯示，在中國人群中使用巴黎標準診斷PBC-AIH OS雖特異度較高，但敏感度較低[16]。臨床部分符合PBC診斷標準的自身免疫性肝病患者會伴隨AIH特征，如轉氨酶、IgG升高，組織學表現出界面性肝炎，但依據巴黎標準仍無法診斷為PBC-AIH OS，故稱這類患者為伴AIH特征PBC，其是否需要在UDCA治療基礎上聯合使用糖皮質激素目前仍鮮有報道。故本研究對178例伴AIH特征PBC患者進行回顧性分析，旨在探討此類患者的最佳治療方法。

本研究顯示，經過1年的規范治療，2組均可顯著改善轉氨酶、ALP、GGT、IgM，雖單藥治療組治療1年后IgG與GLB水平上升，聯合治療組下降，但差異并未顯示有統計學意義。PBC患者因膽汁淤積可造成鄰近膽管的肝細胞受損，也會表現為轉氨酶輕度升高，UDCA治療后隨著膽汁淤積癥狀的減輕，轉氨酶也會逐步降低。本研究2組患者轉氨酶多為輕度升高，這或許是2種治療方法降低轉氨酶效果類似的原因。觀察各指標隨訪過程中的動態變化也可以發現，2組僅GGT、IgG、GLB在部分月份存在顯著差異。生化應答率方面，雖聯合治療組ALP、ALT、IgG生化應答率均高于單藥治療組，但差異均無統計學意義；組織學緩解方面，共有42例患者進行了二次肝臟穿刺(單藥治療組32例、聯合治療組10例)，結果顯示聯合治療組組織學緩解率高于單藥治療組，分別為60.0%和34.4%，但由于病例數較少，差異并未顯示出統計學意義。

此外，筆者對18例初始單用UDCA治療應答欠佳后再聯用糖皮質激素治療患者進行分析，對比這18例患者加用UDCA前、加用激素前及加用激素1年后數據發現，單藥治療雖可降低ALP、GGT膽汁淤積指標，但并未顯著改善轉氨酶及免疫球蛋白水平，其IgG、IgM水平治療后反而升高；加用激素后，轉氨酶及免疫球蛋白顯著下降，膽汁淤積指標也繼續降低。這提示，對規范UDCA單藥治療后生化應答不佳的伴AIH特征PBC患者，可考慮加用糖皮質激素以提高生化應答率。因完全生化應答與患者的疾病進展、預后及復發關系密切，對其進行Logistic回歸分析可以發現，雖然單因素Logistic回歸分析結果提示治療方式與完全生化應答相關，但是多因素Logistic回歸分析結果并未提示二者相關，這或許和聯合治療組例數較少有關。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示與完全生化應答顯著相關的因素有基線ALP、IgG水平及抗Ro-52抗體，與組織學緩解顯著相關的因素為抗SSA抗體。Corpechot等[17]發現，治療應答不佳的PBC患者基線ALP水平顯著高于應答良好患者，ALP水平較高意味著膽汁淤積較重，膽管的損傷也較重；血清IgG水平則可反映肝臟炎癥程度。PBC患者可合并多種自身免疫性疾病，其中干燥綜合征(sjogren syndrome, SS)最為常見。據統計，47%～73%的PBC患者存在眼干、口干癥狀，30%～50%的患者Schirmer試驗陽性，26%～93%的患者唾液腺組織學特征符合SS診斷[18]。抗Ro-52抗體及抗SSA抗體與SS密切相關，Granito等[19]報道，抗SSA/Ro-52抗體陽性的PBC患者相較陰性患者膽紅素、IgM、組織學分級都高，且更易合并SS。臨床上SS同樣可有肝損害及肝臟炎癥表現，且PBC合并SS可能與一般PBC患者治療方式有所差別。一項回顧性研究發現，糖皮質激素可有效降低SS患者及PBC合并SS患者肝酶指標，但對一般PBC患者無明顯效果[20]。因此，對于初診時伴眼干、口干等SS典型癥狀且抗SSA抗體、抗Ro-52抗體陽性的PBC患者都應考慮是否合并SS，同時權衡其聯合糖皮質激素治療的獲益情況。

綜上所述，在PBC診療過程中應首先甄別是否合并SS或其他自身免疫性疾病，可考慮UDCA聯合糖皮質激素或其他自身免疫性疾病的相應治療；再篩選出滿足巴黎標準的PBC-AIH OS患者，并給予UDCA聯合糖皮質激素治療。對于不滿足巴黎標準的PBC患者可根據IAIHG簡化積分標準來界定其是否伴有AIH特征，若簡化積分<6分，則給予UDCA單藥治療，應答不佳時可加用貝特類、布地奈德等二線藥物；若簡化積分≥6分，可先給予UDCA單藥治療，若應答不佳時可考慮聯合糖皮質激素治療。