慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者繼發肺部真菌感染的影響因素分析

劉 輝，敬碧珍，尹 歡，杜曉秋

隨著社會人口老齡化、生產工業化及環境惡化的不斷進展，近年來慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)發病率呈現逐年升高的趨勢，患者多表現出不完全可逆的進行性氣流受限[1]，勞動能力基本喪失且生活質量低下，通常住院持續接受治療。盡管包括β2受體激動劑、糖皮質激素等在內的藥物對AECOPD的治療作用目前已被充分證實[2]，但是患者氣道黏膜炎癥損傷較為嚴重，諸如真菌類病原體可借機侵入并造成感染，加之院內抗生素濫用情況越發普遍，真菌耐藥性顯著增強[3]，使得此類患者治療難度加大。肺病患者一旦發生肺部真菌感染(pulmonary fungal infection, PFI)將導致原發疾病治療效果受限，不僅延長治療周期與住院時間，還可一定程度提高感染其他病原體加重病情的風險，嚴重者可危及生命。對此，本研究旨在分析AECOPD患者繼發PFI的高危因素，以期為臨床感染控制工作提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年1—12月于我院接受治療的AECOPD患者，根據住院期間繼發PFI情況分為感染組29例與對照組(未感染)113例。納入標準：患者臨床癥狀、呼吸力學測試及影像學檢查結果符合AECOPD診斷標準[2]；年齡≥18歲；3次深部痰培養病原學檢測結果為真菌陽性者納入感染組，否則納入對照組。排除標準：合并氣道異物、肺外感染、心血管疾病、血液系統疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤者；診斷為細菌或寄生蟲感染者；近3個月內有外科手術史、大面積燒傷史及既往器官移植者；因過敏或其他原因完全未應用激素或抗生素治療者；轉院治療或臨床資料欠缺者。

1.2病原學檢測方法 采用一次性痰液收集器，將連接管與床旁吸痰裝置連接，以無菌鑷將吸痰管送入氣管深部，開啟吸引器后將痰液吸入無菌集痰容器中；立即送檢，經鏡下篩選、痰液洗滌、消化等預處理后，接種于相應培養基中培養24 h，培養所得菌落涂片鏡檢確認為真菌的標本，轉入全自動微生物鑒定儀進行菌種鑒別。

1.3研究方法 臨床資料統計范疇：基線資料：性別，年齡，病程，糖尿病史，吸煙史，侵襲性PFI史，合并呼吸衰竭，合并低蛋白血癥；治療措施：應用激素種類，應用抗生素種類，侵入性操作種類；治療周期：激素療程，抗生素療程；病房人員流動：陪護人員更換次數，日均探視人員例數。

1.4統計學方法 應用 SPSS 20.0軟件分析數據。計數資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗；采用Logistic多元回歸方程進行影響因素分析。以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1感染組痰培養結果 感染組29例經痰液樣本培養出40株真菌菌株，其中以白色假絲酵母菌為主要菌種，占比42.50%，其次是熱帶假絲酵母菌與近平滑假絲酵母菌，分別占20.00%、15.00%，見表1。

表1 29例慢性阻塞性肺疾病急性加重期繼發肺部真菌感染患者痰培養菌種分布

2.2影響AECOPD患者繼發PFI的單因素分析 2組年齡、糖尿病史、吸煙史、侵襲性PFI史、合并低蛋白血癥、應用激素種類、應用抗生素種類、侵入性操作種類、激素療程、抗生素療程及日均探視人員例數比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 影響慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者繼發PFI的單因素分析[例(%)]

2.3影響AECOPD患者繼發PFI的Logistic多元回歸分析 Logistic多元回歸分析結果顯示，有糖尿病史、有侵襲性PFI史、合并低蛋白血癥、應用抗生素種類較多及激素療程較長是導致AECOPD患者繼發PFI的獨立危險因素(P均<0.01)，見表3。

表3 影響慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者繼發PFI的Logistic多元回歸分析

3 討論

由于真菌致病機制具有條件性與機會性，故相對細菌而言人體對真菌抵抗力較強，盡管如此，住院患者通常病情未能得到有效控制，其免疫功能嚴重失衡，如存在皮膚、黏膜屏障破損[4]則真菌機會性感染風險增大。相關調查研究證實，真菌感染患者占院內感染患者總數的10%～15%[5]，其中肺深部感染尤為常見。PFI發生后，真菌通過產生毒素、釋放蛋白酶及過敏蛋白使局部炎癥反應加重，進一步破壞氣道上皮結構，并促進氣道黏液分泌[6]，繼而加重氣道反應，可對原發肺部疾病造成極大負面影響。本研究發現，我院AECOPD患者繼發PFI的致病菌以白色假絲酵母菌為主，其次是熱帶假絲酵母菌與近平滑假絲酵母菌，這表明針對多數繼發PFI患者，臨床選取抗真菌藥物只需抗菌譜覆蓋假絲酵母屬真菌即可。PFI致病菌根據來源不同分為內源性與外源性，內源性真菌感染多由免疫系統或微生態環境失調引起的常居菌移位所致，而外源性真菌感染則因患者吸入帶有真菌孢子的塵埃顆粒物造成[7]，臨床感控管理需明確PFI發生機制，從根源與傳播途徑同時進行防范。

宿主因素是PFI發生的必要前提條件，對于AECOPD患者而言，氣道黏膜防御能力較弱，氣道黏液與纖毛清除微生物能力嚴重受限[8]，加之病情遷延難愈，患者多次住院較為普遍。據相關文獻報道，AECOPD發病率與年齡關系密切，而發病率較高的老年人群身體狀況相對復雜，并發癥較多而生理功能嚴重衰退[9]，對患院內肺部感染有一定促進作用。本研究結果顯示，糖尿病史是影響AECOPD患者繼發PFI的高危因素，而年齡因素在多元回歸分析中無統計學意義，初步猜測認為，年齡因素牽涉條件眾多，高齡并不能直接對PFI產生影響，而糖尿病患者機體代謝與內分泌功能紊亂，導致白細胞、巨噬細胞功能與補體系統出現不同程度的障礙[10]，而持續升高的血糖水平使血漿滲透壓升高，進而抑制中性粒細胞吞噬功能，對真菌清除不利。有研究表明，高血糖能對肺部微血管產生不良影響，其內皮細胞代謝酶功能出現異常可進一步阻礙氧合功能[11]，使中性粒細胞黏附與游移功能受到抑制，真菌感染風險增大。本研究還發現，侵襲性PFI史與合并低蛋白血癥均是導致AECOPD患者繼發PFI的獨立危險因素，提示既往侵襲性PFI能在特定灶區營造適宜于真菌增殖的環境，即便得到有效清除，亦難在短時間內恢復正常，后續抵御真菌能力顯著下降。部分學者認為，多數AECOPD患者營養狀況不佳，常表現為低蛋白血癥與免疫功能低下，一旦暴發感染，病情控制難度較大，甚至引發呼吸衰竭危及患者生命，因此臨床應注重對患者的營養支持[12]。

醫源性因素是臨床防治PFI乃至整個感染控制工作的重點所在，尤其AECOPD治療方案復雜而持續時間較長，侵入性操作偏多，加之病房人員走動相對頻繁，對醫護工作質量提出更高要求。相關研究表明，通過糖皮質激素控制氣道炎癥、緩解氣道痙攣治療AECOPD的方案已獲得臨床廣泛認同，但長期應用不良反應仍較為突出，其中細胞免疫與體液免疫抑制與繼發感染關系甚為密切[13]。此外，抗感染治療對AECOPD患者而言固不可少，但高起點、大劑量的不合理用藥必將導致人體菌群失衡，常居菌移位而成為致病菌[14]。本研究也同意上述觀點，應用抗生素種類較多與激素療程較長均是影響AECOPD患者繼發PFI的高危因素，這表明通過聯合應用多種抗生素不合理拓寬抗菌譜，能更大程度破壞機體微生態平衡，使AECOPD患者更易繼發PFI。類似研究也得到相同結論，認為長期應用糖皮質激素將抑制活性氧中間體合成，使白細胞趨化與吞噬能力降低，從而為體內真菌增殖營造有利條件[15]。石衛霞等[16]指出，由于真菌屬于真核生物，目前臨床針對PFI并無特異性較強的治療措施，病情反復且療程較長，部分患者難以耐受，因此規范醫療護理工作、加強預防與早期診斷尤為關鍵，以期為控制感染及改善患者預后創造條件。

綜上所述，AECOPD患者繼發PFI多與糖尿病史、侵襲性PFI史、合并低蛋白血癥、應用抗生素種類及激素療程密切相關，臨床可以此為據進行防治工作，并對高危患者實施有針對性的干預措施，降低AECOPD患者繼發PFI的風險。