肌肉肌醇的代謝和生理功能

徐運杰，季豐泉，蘇雙良

（1.山東和美集團有限公司，山東惠民251700；2.唐人神集團股份有限公司，湖南株洲412000；3.惠民縣農業農村服務中心，山東惠民251700）

環己六醇（環己烷-1,2,3,4,5,6-己醇）是一種糖環多元醇，其羥基的差向異構化可產生9種立體異構體，分別是肌肉肌醇（Myo-inositol，MI）、鯊肌醇（Scyllo-inositol）、黏液肌醇（Muco-inositol）、D-手性肌醇（D-chiro-inositol）、L-手性肌醇（Lchiro-inositol）、心肌醇（Neo-inositol）、異肌醇（Al?lo-inositol）、表肌醇（Epi-inositol）和順式肌醇（Cisinositol）。其中MI（順式-1,2,3,5-反式-4,6-環己醇）是自然界主要存在形式[1]。MI被認為是維生素B族一員，然而，這一假設被駁斥了，因為單胃動物和人類可依賴自身細胞合成。MI是一種重要生理活性物質，能有效改善某些內分泌疾病，如糖尿病和胰島素抵抗；作為相關生物化合物前體物質參與細胞信號傳導；在腦和腎髓質等特定組織中，MI起滲透壓調節作用。在體內，它可由葡萄糖從頭合成或通過磷脂酰肌醇（Phosphatidylinosi?tol，PI）、磷酸肌醇（Phosphoi-nositides，PIP）和肌醇磷酸酯（Inositol phosphates，InsP）的分解代謝產生，但在一定生理和病理條件下機體內源合成不能滿足需求，需要通過外源補充[2]。本文主要圍繞MI的來源、吸收、代謝和生理功能進行論述，旨在為更加深入地研發應用MI、開發新型MI功能性添加劑和藥物提供理論參考，從而為動物生產進行指導。

1 MI的來源

MI包含在新鮮水果、蔬菜、谷物、肉類、魚類、雞蛋、牛奶和許多其他食物中。巴西堅果、核桃、開心果、榛子、腰果、澳洲堅果和美洲山核桃中含有大量InsP，分別為20.08、6.64、6.51、5.15、5.02、3.55和2.63μmol·g-1。不同谷物的種子含有不同濃度InsP，但大多數以InsP6的形式存在，而InsP只有微量存在，大麥種子除外。小麥糊粉層和米糠的InsP含量（63.85μmol·g-1和97.36μmol·g-1）顯著高于玉米胚芽（9.75μmol·g-1）；InsP1和InsP2在玉米胚芽中含量（分別為3.4%和4.6%）高于小麥糊粉層（分別為0.4%和0.6%）和米糠（0.1%）；在這些樣品中，總InsP含量是有機磷含量的66.2%～96.7%，是總磷含量的58.4%～80.3%[3]。除來源及內在特性外，土壤類型、施肥等農藝性狀也會影響植物種子中InsP6含量。生物體內的MI大部分來源于食物，是通過胃腸道中InsP6降解獲得。消化道中InsP6脫磷過程并不完全，即使日糧中添加有大量植酸酶，在肉仔雞回腸末端也發現一些不同的磷酸化InsP[4-5]。

2 MI的吸收、合成和分解代謝

2.1 腸內的跨膜吸收與組織轉運

在體內，飼料中InsP被刷狀緣膜相關內源性植酸酶、磷酸酶、胰磷脂酶和微生物植酸酶部分降解，產生游離MI[6]。游離的MI很容易被小腸上皮細胞吸收，在健康人身上已證實，99.8%的MI被胃腸道吸收。MI的吸收、轉運和細胞代謝途徑[7-8]見圖1。

圖1 MI的吸收、轉運和細胞代謝途徑

在大鼠體中，MI的吸收是通過Na+和H+依賴性途徑穿過腸上皮細胞頂膜轉運，這是吸收的關鍵步驟[9]，在兔腎上皮細胞中也可觀察到[10]。在雞的空腸和回腸中，發現了Na+/MI協同轉運載體1（SMIT1）、Na+/MI協同轉運載體2（SMIT2）和H+/MI協同轉運載體（HMIT）的mRNA，提示這3種轉運載體都可能參與腸內MI吸收。最有可能的是，大部分MI是由Na+/K+-ATP酶驅動的一個未知的二級主動轉運系統穿過腸上皮細胞基底外側膜轉運到血流中[11]。

MI經腸道吸收后，通過血流到達機體組織，一部分在肝臟中分解代謝。雞血液中基礎MI濃度為0.19～0.28 mmol·L-1[12]。所有動物細胞都含有MI，然而，其濃度在不同組織中不同。據報道，日糧添加3% MI，肉雞肝臟總重量增加[13]，然而，到目前為止，沒有關于家禽組織中MI濃度的數據報道。小鼠肝臟和腎臟濕重中MI含量分別為0.5μmol·g-1和3.5μmol·g-1[14]。雄性大鼠腹腔注射放射性標記的MI，發現甲狀腺、腦、肝臟、脾臟、腎臟、生殖道、垂體和前列腺等器官都有MI聚集，相反由于脂肪組織和肌肉的從頭合成能力有限，它們積累較少[2]。目前尚不清楚雞的組織對MI生物合成的依賴程度。MI進入細胞依賴于轉運載體，在培養的腎細胞中，SMIT1和SMIT2的活性似乎是由細胞外高滲透壓引起[15]。這兩種轉運載體在許多機體組織中都有發現，但主要分布在腦、腸和腎臟中。SMIT2主要位于腎皮質，可能參與了MI從腎小球濾液中的重吸收[9]。HMIT（也稱為GLUT 13）的功能僅限于腦中肌醇代謝；然而，在嚙齒動物脂肪組織和腎臟以及雞的腸道、腎臟和肝臟中也鑒定出了屬于溶質載體家族蛋白2成員A13的HMIT-mRNA[16]。

2.2 MI的合成代謝

如圖1所示，MI源于葡萄糖的從頭合成以及PIP和InsP的分解[7]。無論來源如何，細胞維持足夠MI水平對于神經信號轉導的維持和效率至關重要。在大鼠的肝臟、睪丸、腎臟和腦中都觀察到MI的從頭合成。圖1中以D-葡萄糖為原料，經3次生化反應合成MI。首先，D-葡萄糖被己糖激酶磷酸化為葡萄糖-6-磷酸；其次，葡萄糖-6-磷酸被NADH依賴的胞漿型肌醇-3-磷酸合成酶異構化為肌醇-3-磷酸；最后，肌醇-3-磷酸被肌醇單磷酸酶（IMPase）脫磷酸化為游離MI，以便進一步用于磷脂酰肌醇（PI）的合成途徑。例如，在人體腎臟中，每天大約合成4 g MI[17]。

InsP的去磷酸化是細胞MI產生的另一個重要途徑。關鍵中間體為Ins（1,4,5）P3和Ins（1,3,4）P3，均為InsP3異構體。簡而言之，InsP3每個異構體都被肌醇-1,4,5-三磷酸-5-磷酸酶去磷酸化為Ins（1,4）P2，在肌醇聚磷酸-1-磷酸酶作用下，Ins（1,4）P2轉 化 為Ins（4）P1，InsP1被IMPase轉化為游離MI[18]。以胞苷二磷酸二甘油二酯（CDPDAG）為載體，游離MI通過PI合成酶促進內質網中PI合成，然后，PI轉運蛋白將PI轉運到質膜上，在質膜中，PI被磷酸化為PI（3）P，轉化為PI（5）P，再 轉 化 為PIns（4,5）P2[19-20]。據 報 道，PI（4,5）P2被磷脂酶C水解為二酰甘油（DAG），然后被DAG激酶磷酸化為磷脂酸，這是通過CDPDAG合成酶（磷脂胞苷轉移酶）產生新的脂核苷酸CDP-DAG的關鍵步驟[7-8]。

2.3 MI的分解代謝

2.3.1 細胞內MI的耗竭

細胞內MI消耗依賴于腸道MI吸收、細胞MI合成、器官細胞流出和腎臟MI排泄增加[17]。細胞MI耗竭原因主要與IMPase、MI三磷酸合成酶（MIPS）和糖原合成酶激酶3活性降低有關。細胞MI耗竭的結果是PIP和DAG濃度減少、Na+/K+-ATP酶活性降低以及細胞發育、轉化和分化的損害。M.L.Croze等[2]觀察到，細胞內MI耗竭與細胞內滲透脅迫有關，細胞內滲透壓增加引起MI釋放，在慢性條件下，這導致細胞內MI耗竭。此外，抑制劑如鋰和丙戊酸最有可能導致細胞內肌醇MI耗竭。鋰是一種情緒穩定劑，它可增加中樞神經系統中5-羥色胺積累，但也可通過抑制磷酸酶-肌醇-1,4-二磷酸-1-磷酸酶（IPP）和IM?Pase來阻止肌醇合成；丙戊酸（一種支鏈短鏈脂肪酸）與抑制MIPS、阻止葡萄糖-6-磷酸轉化為MI有關[21]。

2.3.2 腎臟中MI的分解代謝

MI的分解代謝是調節肌醇穩態的關鍵，主要通過MI加氧酶（MIXO）在腎臟中發生，MIXO是一種非血紅素鐵酶，能將MI轉化為D-葡萄糖醛酸，隨后D-葡萄糖醛酸轉化為D-木糖-5-磷酸，后者進入戊糖磷酸途徑，最終用于氧化供能[22-23]。腎臟MI處理包括將MI排泄到原尿中，然后約98%的MI排泄物重吸收到血液。因此，腎臟似乎是調節動物和人類血漿肌醇濃度的最重要器官。

3 MI與葡萄糖代謝的關系

MI與葡萄糖代謝相互聯系。據觀察，MI（SMIT）和葡萄糖（鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1）的轉運過程中存在Na+有效性競爭，培養基中葡萄糖濃度升高會降低兔外周神經組織對MI的攝取。此外，在培養的大鼠腎小球系膜細胞中，葡萄糖濃度從0增加到55 mmol·L-1時，細胞內肌醇從12 nmol·mg-1蛋白線性下降到5 nmol·mg-1蛋白[24]。外翻腸囊模型研究表明，培養基中MI濃度增加也降低空腸中Na+依賴性葡萄糖吸收[25]。A.J.Cowie?son等[26]用雞進行一項研究，結果表明，與對照組相比，低鈣和低磷日糧添加MI會增加血糖、胰島素和胰高血糖素濃度。這些發現可能解釋上述提到的MI和葡萄糖對Na+的競爭，使二次主動轉運成為可能。

MI可作為胰島素模擬物，在胰島素相關疾病中發揮相關作用，能提高外周胰島素敏感性，降低餐后血糖水平[27]。M.L.Croze等[28]用小鼠研究表明，MI能增加小鼠骨骼肌蛋白激酶B（PKB/Akt）的表達和胰島素存在下GLUT4的轉運，同時通過激活胰島素受體底物蛋白上調PInsP3。這表明高濃度循環MI可導致胰島素水平升高，從而激活PI途徑。賀靜等[29]研究表明，D-手性肌醇具有更顯著改善妊娠期糖尿病鼠胰島素抵抗、增加妊娠期糖尿病鼠的胰島素敏感性作用。周芳[30]研究表明，MI可通過增加多囊卵巢綜合征患者血清脂肪因子網膜素表達水平，降低血清Vaspin、C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9表達水平，從而有效改善其脂代謝異常及胰島素抵抗癥狀。另外，肌醇磷脂聚糖（磷脂衍生的胰島素第二信使）也可能具有模擬胰島素的作用[31-32]。

4 MI的生理功能

MI除了具有胰島素模擬特性外，對人和動物的脂質代謝、骨骼形成、骨骼肌代謝、繁殖性能和神經系統發育至關重要。由于絕大多數動物及其消化道微生物能合成足夠肌醇，且食物中含量豐富，所以很少發生肌醇缺乏癥。但是，很多魚類不能合成肌醇，MI缺乏與草魚腸黏膜炎癥和細胞凋亡的增加以及草魚的細胞增殖、抗氧化能力和腸道細菌活性的降低有關[33]。J.F.Chau等[34]和Dai Z.等[35]研究表明，腦、腎臟、骨骼肌、肝臟和坐骨神經中MI缺乏，對神經傳導速度、產前骨骼發育和產后骨骼重建造成不利影響，產前補充MI可預防新生兒死亡。

4.1 對脂質代謝的影響

雖然MI與脂肪代謝的關系尚未完全了解，但近年來有人推測MI可能與脂肪細胞分化和脂肪酸代謝有關。MI是一種類似胰島素的物質，能促進脂肪組織的脂質儲存能力，防止異位脂肪沉積。日糧MI缺乏與雄性大鼠肝臟中三酰甘油濃度升高有關。肉雞日糧中添加MI，血液中5種磷脂酰 膽 堿（PCaaC34∶1，PCaaC36∶1，PCaaC40∶3，PCaaC36∶1，PCaaC36∶3）和2種溶血磷脂酰膽堿（lysoPC C16∶1，lysoPC C18:1）含量均下降，兩者均是細胞膜和血漿磷脂的重要組成部分[36]。這可以解釋為，日糧中可利用的MI越高，以犧牲磷脂酰膽堿為代價，增加磷脂酸在PI合成中應用。林肯等[37]研究表明，飼糧中添加100～200 mg·kg-1肌醇，促進了草魚對脂肪的消化，加快了脂肪酸合成與分解代謝，使肝臟升脂、肌肉降脂。劉志媛等[38]探討了肌醇對鯽魚組織器官脂肪、蛋白質氧化及抗氧化狀態的影響，結果表明隨日糧肌醇添加水平的升高肌肉中丙二醛含量降低，添加量為550 mg·kg-1時最低。黃忠等[39]在卵型鯧鲹飼料中添加720 mg·kg-1的肌醇飼喂56 d，結果卵型鯧鲹血液中三酰甘油的含量明顯降低。

4.2 對骨骼形成的影響

MI可能與礦物質吸收和骨骼礦化有關。在家禽中，日糧補充3%MI后，血液堿性磷酸酶（一種與成骨細胞活性相關的酶）顯著增加，提示MI可促進堿性磷酸酶合成[13]。當MI與高鈣磷比日糧配合使用時，趾骨灰濃度顯著升高[4-5]。

4.3 對骨骼肌代謝的影響

MI可影響葡萄糖轉運蛋白，從而影響肌肉細胞的葡萄糖攝取。家禽日糧中添加MI可使肌肉發育相關基因（鈣調素/鈣調神經磷酸酶和胰島素樣生長因子）表達增加，從而得到較高胸肉重量[12]。

4.4 對繁殖性能的影響

睪丸游離MI濃度明顯高于血漿游離MI濃度。MI對雄性生殖重要性基于以下幾點[40]：①弱精子癥患者睪丸內存在高水平MIPS和IMPase；②MI在支持細胞和精液滲透壓調節中起重要作用；③補充MI可使少弱畸精子癥患者的精子濃度增加。對于產蛋母雞，日糧缺乏MI降低產蛋量[41]。

4.5 對神經功能的影響

MI代謝在神經信號傳導中起關鍵作用，通過調控Ca2+釋放，能改善坐骨運動神經傳導速度。MI與腦功能關系似乎是多方面的，目前尚不清楚。可能涉及多種機制，如MI在滲透壓平衡中的作用，PI、PIP和InsP作為重要信號分子在細胞調節中作用，DAG、InsP3和InsP4作為第二信使的作用以及其他作用。MI還與多巴胺神經系統的功能有關，因為MI應用12周后顯著增加豚鼠多巴胺受體密度[42]。此外，肉雞飼用21 d的MI，血漿5-羥色胺濃度增加，雞啄羽和攻擊行為減少[43]。

5 結語

肌醇是一種重要的生理活性物質，除具有胰島素模擬特性外，對人和動物的脂質代謝、骨骼形成、骨骼肌代謝、繁殖性能和神經系統發育至關重要。由于絕大多數動物及其消化道微生物能合成足夠肌醇，且食物中含量豐富，所以很少發生肌醇缺乏癥。但是，在某些生理和病理條件下，內源生成的肌醇不能滿足畜禽需求時，需在飼糧中添加肌醇。很多魚類不能合成肌醇，在魚類飼糧（特別是低魚粉飼糧）中，肌醇是一種必須添加的物質。