我國罕見病藥品保障的研究綜述

徐志浩，蔣理添，林艾靈，伍麗群

1.中山大學藥學院醫藥經濟研究所，廣東 廣州 511400；2.深圳市衛生健康發展研究和數據管理中心，廣東 深圳 518000

根據罕見病數據庫Orphanet 的數據，世界上大約有9 603 種罕見病，但罕見病的定義卻因地區的不同而不同[1]。 在中國，罕見病的定義，仍未有一個明確的結論。2018 年5 月，國家衛健委等五部委聯合發布《第一批罕見病目錄》，共收錄121 種(類)罕見病。 2019 年2 月，國家衛健委發布了《罕見病診療指南（2019 年版）》，旨在提高我國罕見病規范化診療水平，保障醫療質量和醫療安全，維護罕見病患者健康權益。基于此，我國在罕見病藥品保障領域取得實質性突破，出臺了不少利好于罕見病藥品政策，學術界的相關研究也如雨后春筍般涌現。解決罕見病高值藥物的用藥保障，有著重要的社會意義和時代意義。 ①罕見病與其他疾病僅有臨床特征之異，并無社會屬性之殊，罕見病患者作為基本醫療保險的參保人，理應得到公平的用藥保障權利。②要實現“健康中國2030”規劃，必須健全多層次醫療保障體系，做到“一個都不能少”。 ③解決罕見病高值用藥保障有助于促進創新藥企業的發展，刺激藥品的研發，在原本乏人問津的罕見病用藥領域引領全球醫療健康創新。

未來隨著越來越多的創新藥和新的診療技術在中國上市，如何對藥物遴選，如何評估、支付并管理這些年花費在百萬乃至千萬的罕見病藥物，是醫療保障領域亟待研究的重大課題。 該文通過對相關研究的梳理，總結學術熱點、研究角度和研究成果，并展望未來方向。

1 我國罕見病保障相關研究綜述

凡事欲求落實，皆以理論先行。 在罕見病藥品保障領域，衛生政策的發布和出臺無不以理論研究作為堅實后盾。當前眾多學者對罕見病用藥保障已進行了多角度的研究，集中在以下幾個方面。

1.1 罕見病藥品保障的倫理性

從宏觀的社會學角度來看，罕見病藥品的經濟可及可以通過社會的干預得到改善，這也是社會公平、正義的要求。當罕見病藥品存在但患者不能像其他普通基本患者一樣得到有效治療時，患者的生存權益則受到了破壞[2-5]。

1.2 藥物經濟和綜合價值評估

在藥物經濟學方面，國內學者胡善聯[6]教授致力于罕見病藥物的藥物經濟學研究。①他認為由于發病人數少，傳統的隨機對照雙盲實驗和平行開展的藥物經濟學研究難以應用到罕見病藥品以測試臨床療效；②罕見病藥品的成本效果比遠高于其他藥品，大概率會超過指南推薦的1～3 倍GDP，為此，許多國家因此為罕見病設立單獨的評估機制，如2013 年英國國家衛生和臨床優化研究所（national institute of health and clinical excellence，NICE）提出了高特技術的新概念，調整包括ICER、獲得的增量QALY 值以及權重的建議；③單一病種進入醫保報銷目錄會誘導越來越多的罕見病種被納入，給醫保基金帶來不可控的風險。

在綜合價值評估方面，宣建偉等[7]認為，現有的藥物經濟學模型用于需要有較為完整的經濟負擔和臨床轉歸數據，而這在評價罕見病經濟性時難以做到，故在疾病嚴重程度、罕見程度、對照數據模型建立等方面具有局限性，無法全面評價罕見藥為患者、醫療保健系統和社會產生的全部收益。 對于罕見病藥品的評估可基于：臨床價值、經濟價值、患者價值和社會價值做綜合評估。同樣地，李洪等[8]也建議高度關注收集罕見病患者生命質量方面的信息，用真實世界研究方法補充隨機臨床研究的不足，例如建立多個觀察點的注冊研究長期觀察患者的情況。

1.3 可及性及可負擔性研究

此類研究集中在政策環境和價格水平的討論。在可及性方面，王雪等[9]統計后發現，自2016 年優先審評審批提出至2020 年11 月，有19 個罕見病用藥通過優先審評審批途徑上市，絕大部分為臨床急需名單中的境外新藥，其中16 個藥品對應的罕見病適應證收錄在《第一批罕見病目錄》中。在國家藥品監督管理局藥品審評中心已經公布的三批共73 個臨床急需境外新藥中，超半數為罕見病用藥，說明我國對罕見病用藥的重視，各項政策的發布和實施也提高了罕見病用藥的可及性，加速了患者可及。

在價格水平方面，朱楚玉等學者[10]的研究表明，罕見病藥品原研藥和仿制藥價格差異較大，中位價格比中位數分別為1.13 和0.37。 進口原研藥的總體價格水平顯著高于仿制藥，也高于國際參考水平，部分原研藥境內外價格差異明顯。 有6 種藥品的年費用超過2020 年全國居民人均可支配收入的40 倍，達140 萬元以上，且均未納入醫保，給患者造成極沉重的經濟負擔，嚴重降低了患者的用藥可及性。 與日本和韓國相比[11]，121 目錄中的25 個罕見病藥品價格水平處于中等偏上水平，用匯率換算的方法測得8 個藥品的中國藥價高于日本或韓國價格，用購買力平價換算的方法測得13 個藥品的中國藥價高于日本或韓國價格，說明中國部分罕見病藥品存在降價空間。周盛明等[12]學者采用世界衛生組織/國際健康行動組織(WHO/HAI)標準調查法、致貧性評價法和災難性支出評價法，發現納入研究的34 種藥品中的16 種藥品使城鎮居民負擔較重，19 種藥品使農村居民負擔較重；按致貧性評價法，罕見病用藥的支出會導致全國超過268 萬居民（農村居民131 萬，城鎮居民137萬）陷入貧困；按災難性支出評價法，34 種罕見病用藥會導致全國超過302 萬的居民發生災難性支出。說明我國居民罕見病用藥可負擔性因不同疾病類型有差異，但總體可負擔性較差，不同收入水平的居民均有因病致貧、藥品支付困難的現象。

1.4 準入機制和立法研究

在準入機制方面，丁錦希等[13]學者探究了用量價協議（price-volume agreement, PVA）來控制高值藥品納入醫保后銷量急劇擴增的風險，但是醫保部門自身不具備收費能力，無法直接參與款項的收付。同時，我國醫保目錄由國家層級制定， 但卻由地方層級統籌基金支付，無法確定應將超額費用退給哪個基金統籌地區。而藥品支付標準的調整將帶來不穩定性，導致各統籌地區結算混亂和支付不公平等問題。

在準入評估方面，周靜等[14]認為罕見病用藥價值評估需要考慮三大準則，包括受影響人群特征、疾病嚴重性、未滿足的需要、疾病負擔和道德與倫理考慮等的疾病相關準則，安全性、有效性、經濟性、創新性和證據質量等的藥物相關準則，以及其他國家或機構報銷情況、政府目標與優先項、藥企保證供應、對環境的影響等的其他外部相關準則。

在立法方面，迄今我國尚沒有專門的罕用藥法律，現存罕用藥市場保障法規零散地分布在相關的政策之中，尚未形成體系。一般而言，研發一種罕用藥新藥的時間成本和金錢成本是大多數小型藥企難以承受的，再加上成功率僅10%左右[15]，若沒有相應的制度保障，研發風險很大。從現狀來看，我國新藥研發能力相當薄弱，加之缺乏政策激勵（如研發經費支持等）及法律保障（如一定期限的市場獨占權），企業缺乏研發動力，我國罕用藥自主研制市場幾近空白，主要依賴進口[16]。 法制保障不足還導致我國罕見病患者醫療權無法實現的社會問題，這與傳統觀念對罕見病患者的歧視、偏見有關，與政府對罕見病的公共衛生資源分配不足及社會保障體系整體構建滯后有關[17]。

2 研究評述

綜合多方研究來看：①在藥物經濟學方面，罕見病用藥的特殊性顯而易見，無論是在進行成本效果、預算影響等分析，還是在準入評估方面，應該跳出原有的對普通藥品評價的標準和實施框架，設立單獨的技術標準，更要關注包括社會，患者等在內的綜合價值。 ②在衛生管理方面[18-19]，罕見病用藥仍然對社會造成一定程度的成本壓力，加上政策、立法等其他因素，可及程度有待提高。 ③由于中國衛生系統的特點，現有保障機制尚無有效方式能夠覆蓋到每一個罕見病患者，緩解他們的經濟負擔。 故創新支付模式亟待研究，以提高罕見病用藥可及性和可負擔性。

該文通過梳理發現，當前尚缺乏對于實踐層面籌資和支付機制的探索，如專項基金、專項談判、風險分擔協議支付等，僅僅是將個別省份對于罕見病藥品保障的做法作為個例研究[20-21]。 其原因可能在于各地罕見病流行病學、人群特征、經濟發展情況等因素的差異，難以實現國家級或省級統籌，各地傾向于依托當地特情況，因地制宜地開展保障工作。但罕見病的保障需要政府和社會治理產生強大的社會共濟效應[22]，才能使醫療保障惠及到小群體。要做到對罕見病的保障可及，新型的籌資和支付模式勢在必行。 2020 年2 月25 日，中共中央、國務院印發的《關于深化醫療保障制度改革的意見》著重提出加快發展商業健康保險， 豐富健康保險產品供給，探索罕見病用藥保障機制。在2020 年的全國兩會上，由丁潔教授牽頭提出的“關于建立中國罕見病醫療保障“1+4”多方支付機制的建議”，即：“1”是指首先將2018 年發布的《第一批罕見病名錄》相關藥物逐步納入醫療保障，進入國家基本醫保用藥目錄，或在政策容許的情況下，進入省級統籌范疇；“4”是指建立罕見病專項救助項目、整合社會資源、引進商業保險以及罕見病患者個人支付。由此，普惠型商業健康補充保險相繼在各地推出，成為有望支持罕見病高值藥物市場準入， 降低經濟負擔，提高可及性的又一創新模式。 但這類商業健康險大多數是“城市定制型”，即每個城市制定自己單獨的保險產品和方案，且保費低廉親民。故其作為一種對于罕見病藥品的新型保障機制，保障程度和可持續性還有待探討。