藥物研發質量管理體系的構建及藥學研究結果的真實性

查娟

浙江創新生物有限公司，浙江紹興 312366

藥品作為治病救人的特殊商品，如何有效確保其使用的安全性以及有效性是藥品行業的頭等大事[1]。通常來說，新藥從開發到上市銷售期間，需要經過藥學研究、安全性評價、臨床試驗、藥品申報以及商業化生產等多個階段[2]，而這其中的安全性評價和臨床試驗分別需要通過《藥品非臨床研究質量管理規范》[3]和《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]進行規范。藥品審評中心中雖然對立題目的立題及依據撰寫頒布了相應的指導原則，但是針對藥學研究階段卻還沒有明確相應的法規要求，只對申報資料作了考慮，沒有從臨床價值等方面來對企業進行指導[5-6]。除此之外，藥物監管部門也沒有制定出對藥學研究階段動態管理的相關規范措施以及監督體系等[7]，而不同研發機構，其自身的管理水平也高低不齊，無論是對于申報資料的真實性還是對于藥學研究實驗結果數據的真實性、邏輯性等，均較難形成統一標準[8-9]。因此為確保項目的高質量申報，企業自身也需要不斷加強藥物研發質量管理體系的構建[10]。藥物研發質量管理體系的構建需要具備完善的軟硬件條件，該文圍繞藥物研發質量管理體系的構建及對藥學研究結果的真實性影響進行分析。

1 藥物研發質量管理體系的構建

1.1 相關法規

藥物研發要以合規性作為前提，在研究之前需要對最新的法律法規以及相關技術指導原則等進行充分學習，以防止申報受政策改變等因素影響而發生延誤[11]。例如對于生物藥研究機構，其需要對《生物類似藥研發與評價技術指導原則》[12]提高重視度，其和歐洲藥品管理局發布的指導原則比較相像，但是該文件主要強調的是和原研藥類似的大綱性內容，還沒有出臺和技術研究相關的細則指導，如果要和原研藥進行比較，由于生物藥不僅分子量會更大，而且其結構也要相對復雜的多，因此在成本上會明顯提高，研發周期也會有一定的延長，企業想要對生物類新藥申報的流程進行簡化，還需要做大量工作[12]。而對于化藥研發機構，則不僅需要充分學習《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》[13]，同時還要重視《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》[14]中征求意見稿前后的區別，其對于新藥穩定性數據的要求需要其覆蓋時間至少有一年才可以進行申報。對于原料藥，在對穩定性的考察中，不僅需要對其對映異構體進行單項控制，而且還需要對工藝雜質作為一個單項予以控制，除此之外，對于部分特殊制劑，還需要進行含量檢測，因此在藥物研發過程中，需要時刻以新頒布的相關指導原則來開展相關研究。另外，對于注冊人員，其還需要對法規以外的動態進行時時跟蹤，這其中也囊括了部分可以預見的措施，例如上市許可人制度、立卷審查以及注冊審評費用的提高等，以及以往審批制的生物等效性試驗申請變為了備案制，藥典重金屬檢查則由現在的金屬雜質測定慢慢取代了[15]。

1.2 人才儲備

無論是在藥企還是在其他企業，人才無疑是其實現長遠發展的基石。因此在藥學研究中，所有參與研究實驗的人員一定要具備藥學專業相關知識，包括微生物學、中藥制劑學以及有機化學等，同時還需要確保其接受過專業培訓，包括在藥物研發流程方面、行政管理方面、職業安全方面、GMP理念方面以及儀器設備操作等方面的專業培訓[16]。在一個企業中，研發品種可能較多，但是對于同一品種的研發機構，其研發人員需要進行統一規范化管理，例如規定研發人員每天定時測量實驗室的溫濕度；工作前校準電子天平，及時處理采集的相關數據資料等[17]。除此之外，實驗室負責人也可以組織相關實驗人員定期開展項目階段性會議，對項目階段性研究成果進行討論分析，同時將最終討論結果詳細記錄于項目檔案中。為確保項目能夠順利有序地開展下去，實驗人員、項目負責人以及其他相關部門需要進行積極有效的溝通交流，及時分析研發階段中面臨的困難、以往問題的進展以及出現的新問題等[18]。考慮到藥學研究項目負責人對整個藥學研究項目的進展具有重要作用，因此需要選擇項目管理經驗豐富而且對各部門及專業都十分熟悉的人員，包括人際關系是否處理得當、研發流程是否熟悉、分析問題的能力以及解決問題能力的高低、法規知識是否掌握完善、是否懂得物料管理、GMP知識是否掌握充分等。另外企業也可以進一步完善和外部合作單位之間的溝通交流渠道，對于相關技術問題一起進行共同商討。

1.3 文件管理規范

藥物研發過程中，文件是支持其開展相關工作的重要依據，因此為確保項目可以順利開展，企業需要根據研發過程制定相應的文件予以規范，文件內容需要對研發過程中開展的所有活動進行詳細說明，例如SOP制定有無覆蓋相關法規；實驗方法的改變有無對文件及時進行修訂；研究數據發生偏離后有無對其進行規范記錄；有沒有對實驗記錄格式以及內容等進行明確規定；有沒有對液相梯度洗脫后的系統平衡時間進行明確規定；有沒有對對照品的進樣針數進行明確規定；有沒有對檔案借閱管理流程進行明確規定；對于手性色譜柱，有沒有對其使用后清洗方法以及保存方法等進行明確規定；內部雜質的命名有沒有制定相關原則；含量驗證的可接受標準有沒有進行明確規定；在申報資料方面，有沒有對其審核制度進行明確規定。只有制定了相應的規范文件，才可以在更大程度上確保研究實驗結果的真實性。藥品質量體系可在產品生命周期的不同階段實施，因此《藥品生產質量管理規范（2016年修訂）》[19]或許可以對研發階段文件起草、審核、修訂以及批準等管理思路帶來一定的借鑒指導作用。

1.4 研發時間

藥物研發進度和績效主要通過時間長短來體現，但是時間不是唯一的考核指標，只是一個比較重要的考核指標，因為速度固然重要，但是質量更加可貴。在藥物研發期間，個別實驗人員可能會為了加快進度而對部分實驗內容進行簡化，對圖譜時間進行篡改，一張圖片多次使用，嚴重影響藥學研究結果的真實性[20]。因此這就需要藥物研發項目負責人在制定實驗方案進行的時候，充分考慮各個階段的用時差異，對各項研發內容合理規劃，同時需充分考慮可能會影響研發時間的風險因素，如結果偏離[21]、儀器故障以及實驗人員休假或者是離職等，對研發進度可能造成的影響。

1.5 實驗管理

在藥物研發質量管理體系的構建中，實驗部分是整個體系的核心，可以將其分為4個部分：①為實驗室管理；②為原始記錄管理；③為文件管理；④為檔案管理，可以參照藥品生產質量管理規范體系中的質量控制管理模式[22]。

1.6 申報資料

藥物研發結束后，其研發成果可以體現在注冊申報資料中，而研發藥品是否可以上市的依據則進行申報資料的審評，申報資料不僅需要滿足所有的法規要求，而且其所有實驗數據無論大小均要正確核對無誤。在藥物研發質量管理體系的構建中，企業內部需要進一步明確申報資料的撰寫復核以及跟蹤流程等，包括申報資料中各個部分的撰寫人和復核人，資料審核反饋時間，申報資料的定稿、打印、遞交以及其他一些注意事項均需明確規定，例如技術審核由各自相關專業的負責人進行；工藝資料則由相關專業的實驗人員撰寫；資料整合則由注冊專員負責；而資料的完整性和邏輯性則由藥物研發項目的主要負責人統疇。

2 結語

綜上所述，藥物研發質量管理體系的構建、實施以及維護不僅是確保藥學研究項目高效完成的基礎，而且還是確保藥學研究實驗結果真實性的有力保障。雖然在藥品審評中心，申報資料的積壓與審評人員的限制有一定關系，但是企業以及藥學部門自身也需要反思，是否缺乏對研發質量管理體系的構建和完善，沒有深入研究藥品質量屬性，因研究實驗結果缺乏真實性導致審評資源發生浪費。因此在藥物研發過程中，研發機構除了自身需要積極建立完善的研發質量管理體系，并且在選題立項時就應制定相應的文件對后期研發過程的開展進行有效規范，確保研發過程順利規范地開展，進而提高藥學研究質量管理水平，確保研究結果的真實性以及藥品質量。