美國組合醫療產品監管體系研究與啟示

【作 者】董謙，田蒙，母瑞紅

1 中國食品藥品檢定研究院，北京市，102629

2 兵器工業北京北方醫院，北京市，100089

0 引言

隨著新材料、新技術的發展，由醫療器械和藥品（包括生物制品）共同組成的組合醫療產品以其優于單類型產品的突出臨床優勢，成為醫療領域的研發熱點。雖然組合醫療產品在一定程度上滿足了日益精細化的臨床需求，但是其自身所具有的復雜性、創新性以及所帶來的風險成為有關部門在監管過程中面臨的新挑戰。面對創新型組合醫療產品不斷涌現的大趨勢，如何實現科學監管，既鼓勵創新又確保其全生命周期的安全有效，成為亟待突破的難點問題。

美國自1990年《醫療器械安全法案》開始探索組合醫療產品的有效監管，并于2002年在美國食品藥品監管局（FDA）專門設立組合醫療產品辦公室（office of combination products，OCP），以負責組合醫療產品的分類、主審中心分配、政策法規制定等[1]。之后，OCP出臺了《組合醫療產品的現行生產質量管理規范要求》等一系列文件，形成了較為成熟的全生命周期管理體系[2]。因此，學習借鑒FDA關于組合醫療產品監管的成功經驗有助于探索我國藥械組合產品監管體系的建設。

1 美國組合醫療產品的定義

根據《美國聯邦法規》21 3.2（e），FDA將組合醫療產品定義為：①由藥品、醫療器械或生物制品中的2個或多個部分組成，并通過物理、化學或其他方式組合成為單一實體的產品（單一實體產品）；②獨立包裝的藥品、醫療器械或生物制品中的2個或多個部分在同一個包裝中或作為一個單元包裝的產品（組合包裝產品）；③獨立包裝的藥品、醫療器械或生物制品，根據其研究計劃或建議標簽，僅用于和另一種已獲批的特定藥品、醫療器械或生物制品共同使用，以達到組合后產品的預期用途、適應癥或療效的產品（交叉標簽產品）；④獨立包裝的在臨床研究的藥品、醫療器械或生物制品，僅用于與另一種專門的藥品、醫療器械或生物制品共同使用，以達到預期用途、適應癥或療效的產品（另一類交叉標簽產品）[3]。

以注射器類產品為例，筆式、噴射式及相關注射器為輸送藥品（生物制品）提供了一種革新性的方法，特別是在自我給藥設置中，可有效增強產品安全性、改善加藥準確性及提升患者配合度。根據FDA發布的《關于藥品及生物制品一起使用的筆式、噴射式及相關注射器的技術注意事項》[4]，注射器可分為三種情況：①與不同的藥品、生物制品一起使用的普通注射器；②與某一類藥品或生物制品、或某一特定系列藥品一起使用的注射器；③與某一特定藥品、生物制品一起使用的注射器。第①、②種情形中的注射器均按照上市前通告（510(k)）規定項下Ⅱ類醫療器械進行監管；第③種情形符合組合醫療產品的定義，可根據具體產品的首要作用模式（primary mode of action，PMOA）判定其管理屬性。

2 美國組合醫療產品的監管要求

從定義可看出，組合醫療產品由藥品、醫療器械或生物制品中的2個或多個部分組成，因此其上市前審評和上市后監管需要涉及FDA不同中心，即器械和放射健康中心（CDRH）、藥品評價和研究中心（CDER）或生物制品評價和研究中心（CBER），共同協作完成。OCP 則依據其工作職責不斷加強協調推進上市前審評的高效辦理，并通過建立相應的現行良好生產規范（current good manufacturing practice，cGMP）簡化方法等措施，實現了既確保組合醫療產品整體的安全和有效，又避免了重復監管的行政資源浪費。

2.1 主審中心確定

當組合醫療產品的產品歸類或指定的機構中心不清楚、存在爭議時，申請人可通過認證申請（request for designation，RFD）[5]或認證用預申請（Pre-request for designation，Pre-RFD）[6]的形式向OCP提交申請。OCP將根據產品的PMOA確定其主審中心。上文提到的注射器產品第③種情形所涉及的具體產品類型包括：預充式藥品/生物制品、組合包裝的藥品/生物制品和單獨分裝需根據交叉標簽一起使用的類型。以上產品均按照組合醫療產品管理，考慮此類產品中藥品或生物制品所發揮的作用為PMOA，因此分別由CDER或CBER作為主審中心進行審評。

對于無法明確PMOA的產品，OCP可依據有關規則將組合醫療產品指定至某個主審中心。針對頻繁提出的與產品分類有關的問題，OCP出臺了相應的指導文件《行業和FDA工作人員指南：藥品、醫療器械產品分類和其他產品分類問題》[7]。文件不僅明確了分類中突出問題的判定原則，而且通過典型產品的分類判定、常見問題解答等形式，有效指導申請人和工作人員理解產品分類的工作原則。

2.2 上市前審評

確定主審中心后，主審中心對產品的上市前審評和上市后監管具有優先管轄權。一般情況下，主審中心通過與其他相關中心和OCP協商或協作完成審評。FDA認識到，高效的上市前審評取決于不同中心之間有效的審評協商和協作，因此制定了“中心間協商/協作審評流程的標準操作程序”，并不斷優化工作流程，確保中心間協商協調的及時性和一致性。此外，OCP積極監督協商審評的進度，出臺了相應的指導文件《正式爭議（關于組合醫療產品上市前審評及時性）的提交和解決》[8]，以處理申請人在上市審評中遇到的有關爭議。

2.3 生產質量管理規范

針對組合醫療產品的生產質量管理，OCP出臺了《行業及FDA工作人員指南：組合醫療產品的現行良好生產規范要求最終指南》[9]，以保證產品的安全有效。文件中明確，組合醫療產品的組成部分在組合后仍保持其監管狀態（例如作為藥品或醫療器械），適用于各組成部分的cGMP要求也適用于其構成的組合醫療產品。更為重要的是，文件在充分考慮產品風險控制、制造商現有條件等基礎上，提出了科學合理的組合醫療產品cGMP簡化方法。上文提到的注射器產品第③種情形中的不同類型產品可根據實際情況選擇不同的cGMP要求進行合規生產。

對于預充式藥品/生物制品，OCP提供兩種證明符合cGMP要求的方法：①制造商證明符合適用于組合醫療產品中包含的各組成部分的所有cGMP要求，②以既包含藥品又包含醫療器械的組合醫療產品為例，可采用相應的簡化方法，首先證明其符合藥品cGMP或醫療器械質量體系要求，其次證明其符合兩種cGMP要求中另一套要求的指定條款即可。制造商可根據機構內所采用制造工藝等確定一種簡化方法，不要求根據組合醫療產品的PMOA選擇簡化方法。

對于組合包裝、交叉標簽的產品類型，其組成部分完全在不同機構中制造，其cGMP 要求與它們作為獨立產品（不屬于組合產品的一部分）時的cGMP要求相同；其組成部分在同一機構中制造的，OCP不反對采用簡化的cGMP操作系統生產組合醫療產品。組合包裝類型的產品制造商，應仔細考慮所有滅菌過程對組合包裝內物品的影響。例如，某種組成部分可能對進一步加工敏感，或者一些適用于醫療器械的滅菌方法，比如輻照滅菌，對很多藥物不適用。此外，有必要進行其他驗證以確認每次重復滅菌后產品整體的安全和有效。

2.4 上市后安全報告

針對組合醫療產品的上市后監管，OCP通過區分產品申請人和組成部分申請人兩種責任主體，并明確了各自應履行的上市后信息報告要求，建立了高效一致的上市后安全報告制度（post-marketing safety reporting，PMSR），并出臺相應的指導文件《行業及FDA工作人員指南：組合醫療產品的上市后安全報告》[10]。文件既避免了不必要的重復報告，又強調了相關制造商之間關于產品上市后風險信息的共享。

產品申請人適用于單一實體生產的組合醫療產品，以及組合包裝、交叉標簽的組合醫療產品中制造商同時擁有該產品中各組成部分上市許可的情形；組成部分申請人適用于組合包裝、交叉標簽的組合醫療產品中不同組成部分上市許可分屬不同申請人的情形。產品申請人、組成部分申請人均需按照組合醫療產品、各組成部分的上市類型進行上市后安全報告。此外，產品申請人應同時進行有關組成部分的安全信息報告，組成部分申請人應遵守信息共享要求。

3 對我國藥械組合產品監管的啟示

我國于2009年發布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》中首次明確提出藥械組合產品的定義，即由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。對于藥械組合產品的管理，我國根據產品的PMOA進行區分，分為以藥品作用為主的和以醫療器械為主的，以藥品為主的按照藥品進行管理，以醫療器械為主的按照第三類醫療器械管理。雖然按照藥品或醫療器械的獨立模式監管未出現較大風險，但是無論從科學監管的路徑探索、制度建設，還是從創新產品風險控制的角度，探索建立新型的藥械組合產品監管框架成為適應創新型藥械組合產品迅猛發展形勢的迫切需要。如何更好地在藥械組合產品的全生命周期落實有效監管，值得深入思考、不斷探索借鑒。結合FDA有關做法，筆者提出建議如下。

3.1 探索建立符合我國藥械組合產品監管實際的全生命周期監管框架體系

隨著藥品（含生物制品）和醫療器械的深度融合，藥械組合產品從屬性界定、審評注冊、檢驗檢測、上市后監管等各環節都對監管部門提出了新問題、新挑戰，單純藥品或醫療器械的監管模式未來不能滿足新產品出現帶來的監管需求。從FDA相關政策要求來看，藥械組合產品的監管，不應是藥品、醫療器械監管的機械疊加或獨立，其上市前后均充分考慮了各個環節的風險，同時結合相關企業的實際提出相匹配的簡化方法，在保證產品安全有效的同時，充分利用生產企業的現有條件打造符合我國實際的合規路徑。

3.2 不斷完善藥械組合產品管理的法規體系建設

2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中明確提出，支持具有臨床價值的藥械組合產品的仿制。國家藥監局在2019年將藥械組合產品技術評價研究列為中國藥品監管科學行動計劃首批啟動項目之一，深入開展研究并取得一系列成果。然而，從相關規章制度建設來看，屬性界定方面，雖然我國自2009年啟動藥械組合產品屬性界定，但是目前在具體指導文件方面仍為空白；審評審批方面，2009年印發了《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》，2021年組織修訂、發布《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（修訂草案公開征求意見稿）并向社會公開征求意見；檢驗檢測和上市后監管方面，仍分別按照藥品和醫療器械的監管模式進行，未有相關指導文件出臺。從FDA相關政策要求來看，通過一系列指導文件的公布，將工作中的有效做法作為指導原則進行固化，明確監管的具體要求，不僅有助于申請人理解相關原則制定的考慮因素，而且能夠有效指導相關行業和工作人員統一尺度，從而更好地做好合規工作。

3.3 立足我國實際，處理好與國際接軌的有關問題

藥械組合產品/組合醫療產品的突出臨床優勢使其處于國內外醫療產品的研發高地，其廣泛需求也使得在國際間流通成為必須考慮的問題。對比組合醫療產品/藥械組合產品的定義，我國與加拿大一致，與美國、日本、歐盟等國家（地區）相比，產品范圍相對較窄。從屬性界定的角度看，目前部分進口產品，尤其是美國、日本的相關產品，在產品原產地作為組合醫療產品管理，尤其是配合使用的產品類型，在我國面臨分別按照醫療器械和藥品申報的困境。上市路徑的改變，使得申請人要面臨注冊審評、檢驗檢測和上市后監管等一系列的合規性改變。在處理此類問題時，建議在探索我國藥械組合產品整體監管框架時應提前考慮，可根據監管實際專門制定有關要求，比如對組合類醫療產品明確其監管政策，或借鑒FDA有關做法，如對藥械組合產品中無法確定其PMOA的產品由監管部門指定審評中心等。