強化胰島素治療對膿毒癥患兒胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子的影響

方曉燕 馮金燕 周江穎

[摘要] 目的 探討強化胰島素治療對膿毒癥患兒胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子的影響。 方法 選擇2017年10月至2019年12月在我科住院治療的膿毒癥患兒70例，隨機分為強化組35例與普通組35例。兩組患兒均予積極抗感染治療、液體復蘇、營養支持和處理原發病等基礎治療。強化組患兒予微泵胰島素持續泵入治療，維持血糖為4.4～6.1 mmol/L。普通組患兒予常規胰島素治療，維持血糖為10.0～11.1 mmol/L，兩組均連續治療7 d。觀察兩組患兒治療前后的胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子[降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）]水平的變化，并比較其臨床療效。 結果 治療7 d后，兩組患兒HOMA-IR、血清PCT及hs-CRP水平較治療前明顯下降（P<0.05或P<0.01），HOMA-β水平較治療前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且強化組變化幅度較普通組更明顯（P<0.05）;強化組臨床總有效率（94.29%）明顯高于普通組（77.14%）（χ2=4.201，P<0.05）。 結論 強化胰島素治療對膿毒癥患兒的療效優于常規胰島素治療，其作用機制可能與改善胰島素抵抗、促進胰島素分泌、降低炎癥因子分泌、控制炎癥反應密切相關。

[關鍵詞] 膿毒癥;兒童;強化胰島素;胰島素抵抗;胰島素分泌;炎癥因子

[Abstract] Objective To investigate the effect of intensive insulin therapy on insulin resistance， insulin secretion and serum inflammatory factors in children with sepsis. Methods Seventy children with sepsis hospitalized between October 2017 and December 2019 were selected and randomly divided into an intensive group（35 cases） and a normal group （35 cases）. Both groups were given basic treatments such as active anti-infection treatment， fluid resuscitation， nutritional support， and treatment of the primary lesion. Children in the intensive group were treated with continuous micropump insulin pumping to maintain blood sugar at 4.4-6.1 mmol/L. Children in the normal group were treated with conventional insulin to maintain blood glucose at 10.0-11.1 mmol/L. Both groups were treated for 7 days. The changes of insulin resistance， insulin secretion and serum inflammatory factor levels （procalcitonin [PCT] and high sensitive C-reactive protein [hs-CRP]） before and after treatment in the two groups of children were observed， and their clinical effects were compared. Results After 7 days of treatment， the levels of HOMA-IR and serum PCT and hs-CRP of the two groups were significantly lower than those before treatment， and HOMA-β levels were significantly higher than those before treatment. The magnitude of change in the intensive group was more significant than that of the normal group （P<0.05 or P<0.01）. Also the total clinical effective rate （94.29%） of the intensive group was significantly higher than that （77.14%） of the normal group （χ2=4.201， P<0.05）. Conclusion Intensive insulin therapy is better than conventional insulin therapy in treating children with sepsis. Its mechanism of action may be closely related to its ability to improve insulin resistance and promote insulin secretion， thereby reducing the secretion of inflammatory factors and controlling inflammation.

[Key words] Sepsis; Children; Intensive insulin; Insulin resistance; Insulin secretion; Inflammatory factors

膿毒癥是兒童較常見的急重癥，是由感染導致的全身炎癥反應綜合征，其病情發展快，可引起多器官功能不全或衰竭，病死率較高[1-2]。應激性高血糖是引起兒童膿毒癥死亡的獨立危險因素，研究結果顯示，膿毒癥常可引起患兒繼發性的高血糖、糖耐量異常，嚴重時發生胰島素抵抗，且易刺激患兒體內炎癥因子大量分泌釋放，引起全身炎癥反應綜合征。因此，控制繼發性高血糖及炎癥反應在兒童膿毒癥治療中具有重要意義[3-4]。近年來，研究結果顯示，強化胰島素用于成人膿毒癥的治療已在臨床廣泛應用，并取得了較好療效，但用于兒童膿毒癥的國內報道較少[5-6]。本研究觀察強化胰島素治療對膿毒癥患兒胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月至2019年12月在我科住院治療的膿毒癥患兒70例。納入標準[7]：①符合中華醫學會兒科學分會制定的《兒科感染性休克（膿毒性休克）診療推薦方案》中的診斷標準[8];②發病至入院<24 h。排除標準[9]：①1型糖尿病或糖耐量異常;②合并心腦肝腎等重要臟器先天性疾病。采用隨機數字表法分為強化組35例與普通組35例。兩組患兒性別、年齡、入院時血糖及急性生理與慢性健康評分Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，納入患兒的監護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患兒均予積極抗感染治療、液體復蘇、營養支持和處理原發病等基礎治療。強化組患兒予微泵胰島素（商品名：諾和靈R，Novo Nordisk Pharmaceutical Industries，Inc，批準文號：H20160206）持續泵入治療，維持血糖為4.4～6.1 mmol/L。普通組患兒予常規胰島素治療，維持血糖為10.0～11.1 mmol/L。兩組均連續治療7 d。觀察兩組患兒治療前后的胰島素抵抗、胰島素分泌及血清炎癥因子[降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、超敏C反應蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）]水平的變化，并比較其臨床療效。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 胰島素抵抗和胰島素分泌評估? 測定空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）和血清胰島素（Fasting serum insulin，FINS）濃度，使用穩態模式法（Homeostasis model assessment，HOMA）分別計算胰島素分泌指數（HOMA-pancreatic-cell function index，HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMA-insulin resistance，HOMA-IR），其中HOMA-β=FINS（μU/mL）×20/[FBG（mmol/L）-3.5]，HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5。

1.3.2 血清炎癥因子水平測定? 采集患兒肘靜脈血3～5 mL，2500 r/min低溫離心15 min分離出血清，-70℃冰箱儲存。采用酶聯免疫吸附法測定血清PCT及hs-CRP水平，試劑盒分別購自基蛋生物科技股份有限公司和上海撫生實業有限公司。

1.3.3療效評定標準[10]? 顯效：治療后癥狀、體征基本消失，APACHEⅡ評分恢復至正常;有效：治療后癥狀、體征較前明顯緩解，APACHEⅡ評分較前下降50%以上;無效：未達上述標準。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒HOMA-IR、HOMA-β、血清PCT及hs-CRP水平比較

治療前兩組患兒HOMA-IR、HOMA-β、血清PCT及hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患兒HOMA-IR、血清PCT及hs-CRP水平較治療前明顯下降，HOMA-β水平較治療前明顯上升，且強化組變化幅度較普通組更明顯，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。見表2。

2.2 兩組臨床療效比較

治療7 d后，強化組臨床總有效率（94.29%）明顯高于普通組（77.14%），差異有統計學意義（χ2=4.201，P<0.05）。見表3。

3討論

膿毒癥是指各種致病病原菌或其分泌的毒素進入人體的血液或組織，引起人體發生嚴重感染的全身性炎癥反應。兒童因自身免疫系統發育尚不完全，一旦出現致病菌感染，較成人更易出現膿毒癥，若不及早予以積極、有效、恰當地治療，易發生多器官功能不全或衰竭，預后不佳[11-12]。膿毒癥患者普遍存在繼發性的應激性高血糖，主要是由于膿毒癥導致的交感神經-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸興奮，各種應激激素大量分泌，引起體內物質代謝紊亂、肝臟糖原分解異常增加及血糖利用障礙等，均可引起機體血糖升高[13]。同時，由于患兒免疫細胞因子調節功能紊亂，使其胰島β細胞功能受損，易出現胰島素抵抗和胰島素分泌不足，引起繼發性的血糖升高，加上能量消耗異常增加，致使機體分解代謝狀態亢進，且對代謝底物的利用發生變化，引起血糖進一步升高。血糖升高可導致患兒感染進一步加重，進而發展為多臟器功能受損，加重患兒的病情，使其致死率始終居高不下[14]。

全身性炎癥反應是兒童膿毒癥的典型表現，膿毒癥發病時，炎癥介質大量分泌、釋放，可形成炎癥因子級聯反應，使機體炎癥反應失衡，形成“炎癥瀑布”，誘導中性粒細胞聚集于重要臟器并產生損傷，是導致后期組織臟器損傷發生的重要病理基礎[15-16]。PCT和hs-CRP是近年來臨床常用的血清炎癥指標，PCT是一種無激素活性的降鈣素前體，由甲狀腺髓質C細胞分泌，健康生理狀態下，除肝、腎、肺和睪丸組織外，其他組織PCT表達較弱或無明顯表達。當機體嚴重感染時，PCT可由甲狀腺以外的許多器官組織大量產生，大量PCT釋放入血，是目前較廣泛的膿毒癥早期診斷指標[17]。hs-CRP是一種由肝細胞合成的急性時相反應蛋白，在正常人體中的含量較低，但在炎癥反應，特別是膿毒血癥時，hs-CRP水平往往顯著增高[18]，因此，PCT和hs-CRP水平變化可作為判斷炎癥反應的常用血清學指標。

近年來，胰島素強化治療用于兒童膿毒癥逐漸引起臨床關注，研究結果顯示，胰島素強化治療可迅速糾正膿毒癥的糖代謝紊亂、控制應激性高血糖、減輕高血糖引起的損傷;還能減少促炎癥因子的分泌釋放、釋放抗炎癥因子、糾正促炎癥因子與抗炎癥因子的比例異常，從而拮抗炎癥反應;還可促進腸黏膜上皮細胞增生、減輕腸黏膜的通透性、保護并修復受損的腸黏膜、減少氧自由基的釋放、減輕脂質過氧化引起的氧自由基對腸黏膜的損傷作用[19-20]。本研究結果顯示，治療7 d后，強化組患兒HOMA-IR、血清PCT及hs-CRP水平下降幅度、HOMA-β水平上升幅度較普通組更明顯，且其臨床總有效率（94.29%）明顯高于普通組（77.14%），提示強化胰島素治療對膿毒癥患兒的療效優于常規胰島素治療，能改善胰島素抵抗、促進胰島素分泌、降低血清炎癥因子。強化胰島素治療可能通過減輕胰島β細胞功能受損、改善胰島素抵抗、促進胰島素分泌、控制繼發性高血糖，從而降低炎癥因子分泌、控制炎癥反應、減輕炎癥性損傷。

綜上所述，強化胰島素治療對膿毒癥患兒的療效優于常規胰島素治療，其作用機制可能與其改善胰島素抵抗、促進胰島素分泌、降低炎癥因子分泌、控制炎癥反應密切相關。

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（收稿日期：2020-02-28）