蒽環類藥物相關心血管疾病與自主神經調控展望

郭輔定 殷銘 賴燕秋 江洪

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心臟自主神經研究中心 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

蒽環類藥物是一類高效廣譜的化療藥物，臨床廣泛用于血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤治療。心臟毒性是蒽環類藥物嚴重的不良反應之一，已被美國FDA列入“黑匣子”警告標簽[1]。腫瘤和心血管疾病是人群發病率和死亡率的主要原因，二者在疾病的發生和進展中存在共同機制。炎癥、細胞增殖和神經激素應激等多種因素與腫瘤和心血管疾病的風險和預后密切相關[2]。研究表明，心臟自主神經在維持心臟正常功能方面發揮重要作用，自主神經活性異常是多種心血管疾病發生的關鍵因素[3]。自主神經失平衡不僅惡化了腫瘤進展[4]，也加速了腫瘤治療相關心血管疾病的發生。大量研究表明，自主神經調控可通過抑制氧化應激反應，降低炎癥因子水平，改善線粒體功能，進而改善心血管疾病預后[5-6]。目前，蒽環類藥物相關心血管疾病尚缺乏有效的防治手段，現就蒽環類藥物相關心血管疾病及自主神經調控防治心臟毒性的潛在作用機制進行綜述，展望自主神經調控可作為臨床防治蒽環類藥物相關心臟毒性的一種新型干預策略。

1 蒽環類藥物相關心血管疾病

1.1 左心室功能不全

左心室功能不全(left ventricular dysfunction，LVD)是與蒽環類藥物治療關系最為密切的心血管疾病。蒽環類藥物用于治療實體腫瘤(如乳腺癌、骨肉瘤等)和血液系統腫瘤(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病等)，可引發急性或慢性LVD[7]。急性損傷通常表現為暫時性的心肌損傷，可無明顯的后遺癥，但如果不能早期識別和及時干預，就會從無癥狀的左室射血分數下降進一步發展為心力衰竭(心衰)。無癥狀LVD與未來充血性心衰的發生和死亡風險增加顯著相關[8]。

1.2 心衰

心衰是使用蒽環類藥物治療所致的最嚴重的心血管疾病之一，通常發生在暴露后數小時、數周或數年內，風險隨著累積劑量的增加而增加，累積劑量為400 mg/m2時心衰發生風險為3%～5%，550 mg/m2時為7%～26%，700 mg/m2時為18%～48%[7]。回顧性分析顯示，蒽環類藥物可顯著增加乳腺癌幸存者遠期心衰的發生風險[9]。對2 508例非霍奇金淋巴瘤患者的綜合分析表明，預先有心血管高危因素的患者心衰發生風險為42%[10]。此外，蒽環類藥物可顯著增加老年患者和學齡前兒童心臟毒性的發生風險[11]，心衰是兒童期腫瘤幸存者最重要的晚期并發癥之一，尤其是使用高劑量蒽環類藥物可明顯增加后期心衰的發生風險[12-13]。對于心血管疾病高危人群和兒童期腫瘤患者，在治療早期，需心血管科和腫瘤科醫生結合臨床轉歸共同評估心血管疾病的發生風險，結合個體易感性制定下一步診療方案。

1.3 心律失常

1.3.1 房性心律失常

心房顫動(房顫)是蒽環類藥物治療所致的一種未被充分認識的心血管疾病。已有研究表明，房顫在腫瘤患者中發病率增加，新發房顫是腫瘤發生的重要預測因素，提示房顫可能是腫瘤患者管理的一個重要環節[14]。Amioka等[15]隨訪了249例接受蒽環類藥物治療的淋巴瘤患者，15例患者出現新發房顫，其中11例進一步發展為心衰，對于既有房顫又有心衰的患者，房顫的發生要明顯早于心衰。新發房顫患者發生心衰的風險和全因死亡率顯著升高，提示新發房顫可能與蒽環類藥物治療的不良預后相關。

1.3.2 室性心律失常

蒽環類藥物會導致竇房結功能障礙，心室內傳導速度減慢，心室復極異常，增加室性心律失常易感性，其中以室上性心動過速和室性期前收縮最常見，嚴重者甚至產生威脅生命的事件，如完全性房室傳導阻滯和心室顫動[16]。大量研究表明蒽環類藥物與QT間期離散度和延長密切相關，QT間期延長可增加LVD的發生率。此外，蒽環類藥物還可導致QRS波增寬，增加室性心律失常和心源性猝死的發生風險，因此，評估QT間期和QRS波群變化可能是監測服用蒽環類藥物患者的一種便捷方式[16-18]。

2 自主神經紊亂參與蒽環類藥物相關心臟毒性

心臟自主神經是一個動態平衡的網絡，根據其與心臟位置的關系可細分為外源性和內源性自主神經，外源性自主神經指心臟以外的自主神經，而內源性自主神經則包括心臟表面的神經節叢及相互連接的神經網絡，二者均包含交感成分與迷走成分。心臟自主神經參與心血管系統的調控，二者的平衡是心臟正常生理功能發揮作用的前提。大量研究表明，心臟自主神經系統失平衡，即交感神經張力增加和/或迷走神經張力降低，在心律失常、缺血再灌注損傷、心衰和高血壓等心血管疾病中發揮重要作用[19]。Yu等[20]對心衰犬模型給予長期慢性低強度耳緣迷走神經刺激(vagal nerve stimulation，VNS)，發現與對照組相比，低強度VNS顯著抑制了心衰后交感神經的過度激活，改善了心衰后心臟交感神經重構，并顯著減少惡性室性心律失常的發生。

3 自主神經調控防治蒽環類藥物相關心血管疾病的潛在作用機制

目前關于蒽環類藥物相關心血管疾病的機制研究，越來越多的目光聚焦于心肌組織線粒體功能障礙，尤其是抑制拓撲異構酶Ⅱβ。蒽環類藥物通過直接結合線粒體內膜中的心磷脂，抑制呼吸鏈中的酶復合物，導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加，同時蒽環類藥物本身代謝過程中可導致ROS產生增多[26]。ROS的過量產生能誘導脂質過氧化，造成氧化應激水平顯著升高，進而損傷心肌細胞。蒽環類藥物參與線粒體生物學功能及ROS生成，與對照組相比，拓撲異構酶Ⅱβ敲除可顯著降低小鼠心肌中ROS水平[27]。此外，在拓撲異構酶Ⅱβ存在的情況下，蒽環類藥物可通過下調超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)來增加ROS的生成。心臟組織中SOD和過氧化氫酶等抗氧化劑含量較機體其他組織低，清除氧自由基的能力較弱，因此更容易受到ROS的損害。過量的ROS本身能增加Toll樣受體水平，進而促進蒽環類藥物相關全身性炎癥反應，同時ROS誘導的氧化應激可進一步觸發細胞因子高表達、白細胞趨化和補體激活等途徑介導炎癥反應，導致心肌細胞損傷[28]。

3.1 抑制氧化應激水平

氧化應激是蒽環類藥物誘導心臟毒性的主要機制。蒽環類藥物能螯合游離鐵從而產生ROS，高水平的ROS可激活細胞毒信號，導致DNA損傷、線粒體功能障礙、蛋白質合成減弱和鈣超載，最終造成心肌細胞不可逆性損傷[26]。抗氧化生物標志物SOD和促氧化生物標志物丙二醛之間的平衡可間接反映機體氧化應激水平，SOD和丙二醛水平也是研究藥物干預蒽環類藥物相關心臟毒性的重要指標。大量研究表明，VNS可顯著抑制丙二醛的升高和增加SOD活性，進而增強心肌抗氧化應激能力，最終發揮保護心臟的作用[5，29-30]。VNS可顯著減輕缺血再灌注大鼠心肌損傷，增加抗氧化酶活性，抑制ROS的形成[29]。Chen等[5]研究發現，低強度VNS可在不降低心率的同時提高心臟抗氧化能力，抑制氧化應激水平和心肌細胞凋亡，減輕缺血再灌注損傷。

3.2 抑制炎癥反應

炎癥反應是蒽環類藥物誘導心臟毒性的重要啟動因素[31]。蒽環類藥物通過增加高遷移率族蛋白B1觸發Toll樣受體，進而激活核因子κB釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6和IL-1β[32]。動物研究表明，注射阿霉素后，小鼠心肌中核因子κB活化，TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎細胞因子表達明顯升高，然而，敲除Toll樣受體2可逆轉上述改變，減輕阿霉素誘導的心臟損傷[33]。近期研究表明，神經刺激能顯著地降低免疫病理學的嚴重程度，降低多器官功能衰竭和死亡率[34]。臨床研究發現，低強度VNS可顯著地抑制機體的免疫炎癥反應，下調心肌梗死患者再灌注后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬細胞炎性蛋白-1α和單核細胞趨化蛋白-1等促炎細胞因子水平，降低患者的心肌損傷程度，改善心臟功能[35]。炎癥因子參與房顫的發生和維持，在心房電重構和結構重構中發揮重要作用。Stavrakis等[36]在陣發性房顫患者中發現，低強度VNS可顯著地降低炎癥細胞因子TNF-α和C反應蛋白，抑制房顫的發作。動物研究表明，無創VNS可降低慢性心肌梗死犬模型心肌炎癥因子水平，改善心肌纖維化程度，從而抑制心肌重構[25]。

3.3 改善線粒體功能

心肌細胞富含線粒體，蒽環類藥物誘導心臟毒性與心肌細胞線粒體上的拓撲異構酶密切相關。蒽環類藥物能直接與心肌線粒體上的2型拓撲異構酶結合，誘導DNA雙鏈斷裂，引起心肌細胞死亡[37]。蒽環類藥物通過上調血紅素加氧酶-1，促進心肌細胞釋放游離鐵，導致線粒體膜脂質氧化，加速ROS生成，ROS進一步促進脂質過氧化引起線粒體鈣通道活性改變，從而影響Ca2+的穩態和信號轉導[26]。Zhang等[27]研究發現特異性敲除小鼠心肌細胞拓撲異構酶Ⅱβ可使ROS的生成減少70%，減輕心肌細胞損傷。研究表明，VNS可顯著地減少心肌線粒體上ROS生成，避免線粒體水腫，改善心肌線粒體功能和結構，減輕左心室功能障礙和心肌梗死面積[6]。VNS通過改善線粒體功能和動力學對心肌缺血再灌注損傷起到保護作用，并使心肌脂肪酸代謝向β氧化方向轉移[38]。Xue等[39]進一步研究發現，VNS可通過M3受體/CaMKKβ/AMPK通路調節線粒體動力學，改善線粒體功能，進而減輕大鼠心臟損傷。

4 展望

蒽環類藥物是血液系統和實體腫瘤化療最有效的藥物之一，但與其治療相關的心血管毒性副作用不容忽視，深入探索蒽環類藥物相關作用機制可能是促進化療療效和降低化療相關心血管事件的關鍵。VNS作為非藥物調控手段，通過抑制氧化應激水平和細胞凋亡，下調炎性細胞表達，增強心肌抗氧化能力，有望成為臨床防治蒽環類藥物相關心血管疾病的重要輔助治療策略。目前，自主神經調控作為腫瘤心臟病學新興領域，為臨床防治腫瘤及化療相關心臟毒性提供了新策略，今后迫切需更多的基礎和臨床研究進行驗證，但面向臨床領域的轉化需更全面和精確地描述不同腫瘤中的自主神經分布，從而實現精準神經調控。