冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的檢測(cè)與評(píng)估

楊嘉馨 丁耀東 葛海龍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，有70%的心絞痛患者行冠狀動(dòng)脈造影后未發(fā)現(xiàn)明顯的阻塞性斑塊[1]，過(guò)去20年的研究表明，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙(coronary microcirculation dysfunction，CMD)是缺血性心臟病的重要病理生理機(jī)制之一[2]。CMD通常被定義為直徑<500 μm的小動(dòng)脈血管舒張受損，從而導(dǎo)致從靜息狀態(tài)到壓力狀態(tài)的血流量增加不足。然而，冠狀動(dòng)脈造影不能有效地識(shí)別CMD，臨床上需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及合并癥，選擇合適的評(píng)估方法。現(xiàn)概述目前應(yīng)用于臨床評(píng)估CMD的技術(shù)，包括侵入性及非侵入性評(píng)估方法。

1 CMD的非侵入性評(píng)估方法

1.1 經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖

經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)可測(cè)量冠狀動(dòng)脈血管床在最大舒張過(guò)程中充血及靜息時(shí)的流速比率進(jìn)而得到冠狀動(dòng)脈血流速度儲(chǔ)備(coronary flow velocity reserve，CFVR)，這是一種評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能的方法。對(duì)于正常或非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者，CFVR降低預(yù)示著心血管不良結(jié)局[3]。診斷微血管心絞痛的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為：CFVR的臨界值為2.0～2.5，表明冠狀動(dòng)脈微血管功能受損[4]。

一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)：通過(guò)TTDE測(cè)量左前降支(left anterior descending，LAD)的CFVR可行性為97%，有89%的檢查被判定為質(zhì)量良好，影響質(zhì)量的因素包括糖尿病、肥胖和操作者經(jīng)驗(yàn)，檢查質(zhì)量差會(huì)造成CFVR的測(cè)量值偏低[5]。TTDE測(cè)量CFVR的重復(fù)性在健康個(gè)體和無(wú)阻塞性CAD的患者中均良好[6-7]。TTDE測(cè)量的CFVR和正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)測(cè)量心肌血流儲(chǔ)備之間對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，CFVR與心肌血流儲(chǔ)備的一致性總體上不高，可能是因?yàn)樵诜椒ㄉ蟃TDE測(cè)量流速而PET評(píng)估心肌血液流動(dòng)，此外，一些影響因素如樣本動(dòng)脈靜止和充血之間內(nèi)徑的變化也可能導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果的差異[6-7]。

TTDE測(cè)量CFVR的優(yōu)勢(shì)在于它是非侵入性和無(wú)輻射，具有很高的可行性、可重復(fù)性和可靠性。此外，與其他非侵入性和侵入性方法相比，不但經(jīng)濟(jì)實(shí)用，而且可評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能受損以及判斷預(yù)后。此種方法的缺點(diǎn)在于通常僅評(píng)估LAD血管區(qū)域，以其代表整體微血管功能，并且只有通過(guò)解剖學(xué)或功能測(cè)試排除心外膜狹窄后，CFVR的降低才能提示微血管功能受損。

1.2 心肌聲學(xué)造影

心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)的原理是靜脈注射與紅細(xì)胞大小和流變特性相似的微泡，達(dá)到穩(wěn)態(tài)后用測(cè)得的信號(hào)強(qiáng)度代表毛細(xì)血管血容量；使用高強(qiáng)度超聲脈沖(機(jī)械指數(shù)>0.3)破壞心肌中的所有微泡，測(cè)量心肌中微泡再填充的速度代表心肌血流速度，毛細(xì)血管血容量和微血管流速的乘積為心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，可重復(fù)和定量地評(píng)估心肌灌注[8]，因此任何引起血流量減少或血流速度降低的原因都會(huì)導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度減弱或微泡補(bǔ)充時(shí)間延長(zhǎng)。

MCE把血管舒張藥物作用下2 s內(nèi)缺乏完整的跨壁心肌灌注或心內(nèi)膜下微血管灌注定義為CMD，其評(píng)估冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯阻塞性斑塊的胸痛患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)有40%存在微血管功能障礙并對(duì)預(yù)后造成影響[9]。MCE還可識(shí)別冠狀動(dòng)脈造影下部分血流儲(chǔ)備正常的中度冠狀動(dòng)脈病變患者是否存在應(yīng)激時(shí)毛細(xì)血管血流量異常，這是此類患者發(fā)生微血管異常導(dǎo)致心肌缺血的重要病理生理機(jī)制[10]。用MCE檢測(cè)有明顯血管狹窄的CAD患者發(fā)現(xiàn)有不同程度微血管功能障礙，且隨著疾病的發(fā)展而逐漸惡化[11]。MCE還可安全地評(píng)估急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后心肌功能及微循環(huán)情況，以及是否存在“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象，定性評(píng)估其術(shù)后狀況，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)約30%心肌灌注減少或造影劑分布不均勻，有助于迅速制定合理的臨床策略[12]。

MCE還可通過(guò)測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR)的方式來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)病變的存在和嚴(yán)重程度，幫助臨床醫(yī)生對(duì)CAD患者進(jìn)行臨床分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定治療策略[13]。CFR是評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管形態(tài)和功能的綜合指標(biāo)，定義為冠狀動(dòng)脈血管床在最大舒張過(guò)程中充血性冠狀動(dòng)脈血流與靜息冠狀動(dòng)脈血流量的比率。

MCE的優(yōu)勢(shì)在于它具有更高的空間和時(shí)間分辨率，更便宜，更方便床邊操作，更容易重復(fù)，無(wú)放射性污染，其局限性在于微氣泡和超聲功率之間相互作用的結(jié)果。因此，每次給藥后微氣泡濃度的變化可能會(huì)影響對(duì)比強(qiáng)度，超聲場(chǎng)中超聲功率的不均勻會(huì)影響對(duì)心肌血容量和速度的估計(jì)。

1.3 PET

PET被認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)評(píng)估MBF的金標(biāo)準(zhǔn)，使用PET測(cè)量心肌血流儲(chǔ)備需發(fā)射正電子的流動(dòng)示蹤劑，與衰減校正的PET相比，非衰減校正的PET更加精確[14]。PET還可通過(guò)計(jì)算靜息時(shí)和使用血管擴(kuò)張劑后最大充血期間MBF的比值無(wú)創(chuàng)測(cè)定CFR。

將定量PET參數(shù)(應(yīng)激MBF、CFR和心肌血流儲(chǔ)備)與定性心肌灌注(灌注缺損)評(píng)估相結(jié)合，以侵入性評(píng)估測(cè)得的部分血流儲(chǔ)備為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，可提高診斷CAD和檢測(cè)微血管功能障礙的能力[15]。用PET評(píng)估絕對(duì)MBF可診斷心臟移植血管中彌漫性心外膜和微血管疾病，表現(xiàn)為心率-壓力乘積調(diào)整后的CFR和應(yīng)激狀態(tài)下MBF降低，冠狀動(dòng)脈血管阻力升高，因此，PET對(duì)診斷心臟移植血管疾病具有較高的準(zhǔn)確性[16]。對(duì)于肥胖患者可應(yīng)用PET檢測(cè)CFR來(lái)評(píng)估CMD和心血管風(fēng)險(xiǎn)，隨著體重指數(shù)的增加，CFR呈線性下降且與不良事件保持獨(dú)立相關(guān)[17]。

該方式的優(yōu)勢(shì)在于非侵入性和準(zhǔn)確性高，定量評(píng)估心肌灌注；缺點(diǎn)在于目前尚無(wú)法通過(guò)PET區(qū)分充血性MBF降低是結(jié)構(gòu)性還是功能性原因，只有選擇性干預(yù)才能闡明CMD的主要潛在機(jī)制。此外，應(yīng)考慮PET的費(fèi)用較高以及相關(guān)的輻射暴露。

1.4 心臟大血管磁共振成像

與上述通過(guò)PET計(jì)算MBF和CFR的原理相一致，靜息和腺苷刺激下心臟大血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging，CMR)也可量化得出MBF和CFR，或者通過(guò)一種半定量技術(shù)計(jì)算心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)，使用示蹤動(dòng)力學(xué)模型在每個(gè)冠狀動(dòng)脈區(qū)域中計(jì)算出單向傳遞常數(shù)(Ki)，即心肌吸收造影劑的灌注標(biāo)記，用靜息和腺苷刺激時(shí)的Ki比值計(jì)算心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)。最近的研究表明，CMR可檢測(cè)出非梗阻性CAD[18]、疑似CAD[19]、擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病患者是否存在微血管疾病，并預(yù)測(cè)不良預(yù)后。CMR還可識(shí)別心肌淀粉樣變性的微血管功能是否異常[20]。

在不需造影劑的無(wú)輻射情況下，腺苷舒張血管時(shí)使用T1定位可準(zhǔn)確地檢測(cè)到微血管功能障礙(靈敏性94%，特異性94%，P<0.001)，進(jìn)而區(qū)分梗阻性心外膜CAD和微血管功能障礙[21]。

CMR的優(yōu)勢(shì)在于快速、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)和可不使用造影劑無(wú)輻射地評(píng)估所有冠狀動(dòng)脈區(qū)域的微血管功能障礙。缺點(diǎn)在于技術(shù)挑戰(zhàn)大，造影劑濃度超過(guò)閾值后CMR的信號(hào)強(qiáng)度與造影劑濃度不再是線性相關(guān)，因此要考慮到造影劑在組織中的飽和度。使用定性或半定量的方法來(lái)評(píng)估應(yīng)激性缺血的能力有限，無(wú)法區(qū)分心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)的降低是由靜息心肌灌注的增加還是血流灌注的減少引起，由此引入了完全定量心肌灌注，CMR與PET測(cè)量完全定量心肌灌注存在良好的一致性[22]。

1.5 心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)型心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)定量測(cè)量整體MBF與PET成像相比具有很好的相關(guān)性且無(wú)偏倚，但測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.44 mL/(g·min)，因此通過(guò)CT定量整體MBF準(zhǔn)確但不精確[23]。靜態(tài)CT灌注通過(guò)評(píng)估心肌灌注儲(chǔ)備，在無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈狹窄癥狀的患者中觀察到心肌灌注儲(chǔ)備從心內(nèi)膜向心外膜方向增加，在肥胖患者中所有心肌層的心肌灌注儲(chǔ)備較低[24]。

具有3D數(shù)據(jù)采集功能的PET/CT聯(lián)合應(yīng)用可以可靠地用于CAD患者的功能性MBF和CFR的定量測(cè)量，即使患者冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄，健康志愿者的CFR值仍是患者的1.7倍，這表明該技術(shù)可檢測(cè)微血管功能障礙[25]。CT血管造影和CT灌注組合術(shù)是目前唯一允許排除心外膜CAD并且是僅使用一種診斷工具即可評(píng)估微血管舒張功能的非侵入性技術(shù)。

CT的主要優(yōu)點(diǎn)是有出色空間分辨率和相對(duì)成本效益，可在一次檢查中對(duì)心肌和冠狀動(dòng)脈循環(huán)進(jìn)行準(zhǔn)確的解剖和功能評(píng)估，還可區(qū)分心內(nèi)膜和心外膜，心內(nèi)膜對(duì)心外膜對(duì)比度降低以及相關(guān)的CT衰減值與微血管異常有關(guān)，但所有這些好處都有可能以更高的輻射為代價(jià)。另外，造影劑誘發(fā)的腎病也是CT血管造影術(shù)令人擔(dān)心的并發(fā)癥。

2 CMD的侵入性伻估方法

2.1 冠狀動(dòng)脈造影

在注入造影劑后，使用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)對(duì)血流進(jìn)行分級(jí)：0級(jí)(無(wú)灌注或順流)；1級(jí)(無(wú)灌注穿透，不能使整個(gè)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端床層渾濁)；2級(jí)(部分灌注，冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管床緩慢渾濁)；3級(jí)(完全灌注)。一項(xiàng)有關(guān)PCI前TIMI血流分級(jí)與術(shù)后3 d在CMR評(píng)估微血管阻塞的研究表明，在所有ST段抬高心肌梗死患者中，術(shù)前TIMI血流≤1級(jí)比TIMI血流≥2級(jí)的患者有更高程度的微血管阻塞，PCI前的TIMI血流分級(jí)被確定為微血管阻塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26]，TIMI血流≥2級(jí)，微血管阻塞發(fā)生率較低，范圍較小[27]。微血管阻塞的評(píng)估方法之一是TIMI血流為2級(jí)，需3次及以上搏動(dòng)才能使遠(yuǎn)端血管渾濁。

在首次進(jìn)行PCI時(shí)，可通過(guò)評(píng)估心肌顯影分級(jí)來(lái)有效地推斷微血管阻塞，該等級(jí)描述了心外膜冠狀動(dòng)脈造影劑注射后心肌的相對(duì)顯影或放射線不透性的強(qiáng)度及其清除率。心肌顯影分級(jí)為：0級(jí)：無(wú)心肌顯影；1級(jí)：最小心肌顯影；2級(jí)：中度心肌顯影；3級(jí)：正常心肌顯影。將血管造影下微血管阻塞定義為術(shù)后TIMI血流≤2級(jí)或術(shù)后TIMI血流為3級(jí)且心肌顯影分級(jí)<2級(jí)[28]。

TIMI幀計(jì)數(shù)法也可評(píng)估冠狀動(dòng)脈緩慢流動(dòng)現(xiàn)象，這是一種簡(jiǎn)單、可重復(fù)、客觀和定量的技術(shù)，計(jì)算造影劑達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈標(biāo)記所需的幀數(shù)，左前降支動(dòng)脈長(zhǎng)度是校正因子。將幀數(shù)>19確定為狹窄導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流緩慢的預(yù)測(cè)值時(shí)，該測(cè)試的敏感性和特異性分別為82%和52%，間接評(píng)估微血管功能障礙[29]。通過(guò)計(jì)算心肌顯影出現(xiàn)與消失之間的幀數(shù)來(lái)測(cè)量梗死區(qū)域的造影劑沖洗持續(xù)時(shí)間，還可提高TIMI心肌灌注分級(jí)評(píng)估微血管功能障礙的敏感性。

2.2 CFVR

應(yīng)用多普勒導(dǎo)絲技術(shù)推導(dǎo)的橫截面峰值流速被廣泛用于直接測(cè)量冠狀動(dòng)脈流速，而熱稀釋技術(shù)可通過(guò)生理鹽水推注時(shí)間間接估算冠狀動(dòng)脈流速，這二者都是真實(shí)冠狀動(dòng)脈血流的替代指標(biāo)。如前所述，CFVR定義為充血和靜息時(shí)冠狀動(dòng)脈血流速度的比率，可評(píng)估在無(wú)心外膜狹窄的情況下的微血管功能障礙。

該檢測(cè)手段的優(yōu)勢(shì)在于可直接測(cè)量CFVR進(jìn)而得到CFR，可信度強(qiáng)。但其局限性在于輻射暴露，CFVR不區(qū)分微血管和心外膜疾病，所以只能作為無(wú)梗阻性冠狀動(dòng)脈患者微血管功能的指標(biāo)，并且對(duì)基線冠狀動(dòng)脈血流有強(qiáng)烈的依賴性。此外缺乏可重復(fù)性和明確的正常值以及其對(duì)微血管系統(tǒng)的非特異性，使臨床作用受到限制。

2.3 微循環(huán)阻力指數(shù)

微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)可簡(jiǎn)單、定量和侵入性地評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，利用一種壓力導(dǎo)線系統(tǒng)測(cè)量冠狀動(dòng)脈的壓力和流量。由于壓力傳感器也可用作熱敏電阻，因此可通過(guò)使用熱稀釋技術(shù)來(lái)計(jì)算從冠狀動(dòng)脈向下注入的室溫鹽水的平均通過(guò)時(shí)間，從而估算流量。可測(cè)量的最小阻力或IMR通過(guò)測(cè)量遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈壓力乘以最大充血期間(通常由靜脈內(nèi)腺苷引起)的平均通過(guò)時(shí)間來(lái)量化。

立即測(cè)量ST段抬高心肌梗死患者初次PCI后的IMR和CFR，同時(shí)應(yīng)用CMR評(píng)估心肌梗死面積和微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)，研究發(fā)現(xiàn)IMR可以可靠地預(yù)測(cè)早期主要心臟并發(fā)癥(心臟死亡、心源性休克、肺水腫、惡性心律失常、心臟破裂和復(fù)合性左心室血栓)，并明顯優(yōu)于CFR和推薦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[30]。IMR的增加是MVO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高IMR和低CFR聯(lián)合應(yīng)用檢測(cè)MVO具有更高的準(zhǔn)確性和預(yù)測(cè)價(jià)值[31]。有1/3的患者IMR與MVO不匹配：存在MVO時(shí)，IMR>40的患者比IMR<40的患者6個(gè)月時(shí)最終梗死面積>25%的風(fēng)險(xiǎn)增加了11.9倍，因此IMR可幫助評(píng)估MVO的級(jí)別和嚴(yán)重程度[32]。

在中度冠狀動(dòng)脈狹窄中，低CFR和高IMR患者終點(diǎn)事件(任何原因造成的死亡、心肌梗死和血管重建)的發(fā)生率最高[33]，在非ST段抬高心肌梗死患者中，PCI后IMR是發(fā)生主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[34]。心臟移植后52.3%的患者中觀察到內(nèi)皮功能障礙，38.6%的患者中觀察到微血管阻力升高，內(nèi)皮功能障礙和IMR升高的患者從基線到1年的斑塊體積變化百分比顯著提高。因此早期對(duì)內(nèi)皮功能和微血管抵抗力的評(píng)估綜合起來(lái)，可確定有心臟同種異體血管病變的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

相比于CFR，IMR的優(yōu)勢(shì)在于可在導(dǎo)管實(shí)驗(yàn)室中快速和簡(jiǎn)便地進(jìn)行測(cè)量，從而可在足夠早的時(shí)間對(duì)心外膜血管的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和微脈管系統(tǒng)的IMR進(jìn)行獨(dú)立測(cè)量，且重復(fù)性好(與心率、血壓和左心室收縮力的變化無(wú)關(guān))，有明確的正常值，與心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄無(wú)關(guān)；缺點(diǎn)在于侵入性評(píng)估和輻射暴露。

3 小結(jié)

CMD在心血管疾病中普遍存在，是心肌缺血的另一種機(jī)制。冠狀動(dòng)脈微血管無(wú)法在體內(nèi)成像，但可通過(guò)多種侵入性和非侵入性技術(shù)來(lái)評(píng)估一些直接取決于冠狀動(dòng)脈微血管功能的參數(shù)，每種技術(shù)都具有相對(duì)的優(yōu)勢(shì)和局限性。微血管疾病的診斷可能提供重要的預(yù)后信息和治療策略，在臨床環(huán)境中評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能將越來(lái)越受到重視。