益腎降濁湯在慢性腎臟病3、4期腎性貧血治療中的應(yīng)用效果

任海燕，趙 亮，何姝霖

（1.北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院，北京 100053；2.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呈貢醫(yī)院，昆明 650032）

腎性貧血（renal anemia，RA）常發(fā)生于慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3期以后，是CKD發(fā)展過程中多因素誘發(fā)的正色素正細胞性貧血，其患病風險隨腎功能惡化程度的加劇而逐漸增加[1]。據(jù)統(tǒng)計[2]，在我國成年CKD患者約有1.2億以上，RA的患病率可高達10.8%，CKD發(fā)展至尿毒癥期后RA發(fā)病率幾乎達到100%，嚴重威脅患者健康。因CKD患者常存在多種并發(fā)癥，使得RA難以糾正，且在我國透析患者的RA治療達標率不足60%[3-4]。因此，如何有效地對RA進行治療，對延緩CKD向終末期進展、降低患者心血管發(fā)生風險及改善預(yù)后具有重要意義。祖國醫(yī)學將RA歸屬為“虛勞”“腎勞”等范疇，治療應(yīng)重在補益脾腎、祛瘀瀉濁[5]。另有研究證實[6]，益腎降濁湯用于糖尿病腎病的治療，可提高療效，并能改善患者血管內(nèi)皮功能及腎功能。本研究遵循祖國醫(yī)學對RA病機及治療原則，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降濁湯對CKD3、4期RA患者進行治療，旨在為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年1月至2019年5月于北京市西城區(qū)廣外醫(yī)院收治的CKD3、4期RA患者80例，男44例，女36例，年齡49～70歲。入選患者CKD3、4期分期診斷均符合《臨床實踐指南:慢性腎臟病評估與管理》[6]中相關(guān)標準，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）（100.24±19.72）g·L-1；中醫(yī)癥候分型診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年試行版）[7]中關(guān)于慢性腎功能衰竭辨證為脾腎氣虛證標準，主證：倦怠乏力，腰酸膝軟，氣短懶言，食少納呆；次癥：脘腹脹滿，大便不實，口淡不渴，舌淡有齒痕，脈沉細。具備主癥一項，具備次癥兩項即可認定癥型成立。排除嚴重心、肝、肺臟功能障礙、原發(fā)性甲狀腺功能亢進、合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、原發(fā)性骨代謝疾病、意識障礙、繼發(fā)性紅斑狼瘡、近期接受過激素及免疫抑制劑治療、自身免疫系統(tǒng)疾病所致的CKD、近期有輸血史及出血疾病、存在導致腎功能可逆性下降因素及妊娠期、哺乳期患者。入組前即向患者及家屬講明研究目的及方法，征求其同意并簽屬知情同意書，并經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后執(zhí)行。

1.2 分組及治療方法

1.2.1 分組 RA患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組及常規(guī)組，各40例。聯(lián)合組中男23例，女17例，平均年齡（60.6±4.2）歲；常規(guī)組中男21例，女19歲，平均年齡（60.2±4.8）歲；兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2.2 治療方法常規(guī)組：①糾正患者酸中毒及水、電解質(zhì)平衡，為患者制定低脂、低鹽及低蛋白飲食食譜，脂、鹽日攝入量＜5 g，優(yōu)質(zhì)低蛋白質(zhì)攝入量為0.6～0.8 g·（kg·d）-1，并補充α-酮酸每日0.1～0.2 g·kg-1；②合并高血壓患者合理控制目標血壓范圍，＜60歲患者目標血壓可維持在140/90 mmHg以內(nèi)，＞60歲目標范圍可維持150/90 mmHg以內(nèi)，根據(jù)患者臨床病情適當加用β受體阻滯劑、袢利尿劑、血管擴張劑等；③合并糖尿病者根據(jù)患者血糖情況給予控糖治療，控制目標為HbA1c＜7.0%；④合并高尿酸血癥患者給予降尿酸治療；⑤糾正患者礦物質(zhì)及骨代謝異常；⑥排除缺鐵等因素所至貧血后，給予重組人促紅細胞生成素治療，初始劑量：每周50～100 U·kg-1，分3次皮下注射，Hb靶目標值＞110 g·L-1（HCT＞33%）。

聯(lián)合組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降濁湯治療。益腎降濁湯組方：太子參15 g，白術(shù)10 g，黃芪15 g，茯苓15 g，大黃6 g，陳皮6 g，當歸6 g，桑寄生15 g，丹參15 g，懷牛膝15 g，車前子15 g，六月雪15 g，桑椹15 g，益母草15 g；每日1劑，水煎分2次服用，治療過程依據(jù)患者大便次數(shù)調(diào)整大黃用量，以每日1～2次大便為宜，服藥2個月為1個療程。

1.3 觀察指標

采集兩組患者治療前后晨起空腹肘靜脈血，使用雅培C16000全自動生化分析儀測定血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity Creactive protein，hs-CRP）；使用邁瑞B(yǎng)C5390血細胞分析儀測定紅細胞（red blood cell，RBC）、Hb、血細胞比容（hematocrit，HCT）；同時采集的空腹肘靜脈血5 mL，3500 r·min-1離心10 min，分離血清，使用雙縮脲法測定鐵蛋白（serum ferritin，SF）水平；使用亞鐵嗪法檢測總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity，TIBC）；使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定鐵調(diào)素（hepcidin）水平。依據(jù)參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中“中醫(yī)癥狀量化評分標準”對治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分值進行評定。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用卡方檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Scr、BUN、hs-CRP水平比較

治療前兩組患者Scr、BUN、hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；治療后Scr、BUN及hs-CRP水平較同組治療前下降（P均＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后Scr、BUN及hs-CRP水平均低于常規(guī)組（P均＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后RBC、Hb、HCT水平比較

治療前兩組患者RBC、Hb、HCT水平差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；治療后RBC、Hb、HCT水平較同組治療前上升（P均＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后RBC、Hb、HCT水平均高于常規(guī)組（P均＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后SF、TIBC及hepcidin水平比較

治療前兩組患者SF、TIBC及hepcidin水平差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；治療后SF水平較同組治療前上升，TIBC及hepcidin水平較治療前下降（P均＜0.05）；聯(lián)合組治療后SF水平高于常規(guī)組，hepcidin水平低于常規(guī)組（P均＜0.05）；兩組治療后TIBC水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分值變化

治療前兩組患者中醫(yī)證候積分值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后中醫(yī)證候積分值較治療前下降，治療后聯(lián)合組患者中醫(yī)證候積分值低于常規(guī)組（P均＜0.05），見表4。

3 討論

RA的發(fā)生機制主要為CKD患者腎臟紅細胞生成素產(chǎn)生不足或血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細胞的生成和代謝而導致貧血[8-9]。RA如未能及時發(fā)現(xiàn)并有效治療，將加速CKD進程，增加患者透析風險及病死率[10]。目前，臨床上治療RA可使用促紅細胞生成素刺激劑（ESAs）及鐵劑聯(lián)合治療，效果明顯，但仍存在很多局限性[11]。因此，尋找效果更優(yōu)的治療方案，已成為臨床學者研究的熱點。

表1 兩組患者治療前后Scr、BUN、hs-CRP水平比較（x±s）

表2 兩組患者治療前后RBC、Hb、HCT水平比較（x±s）

表3 兩組患者治療前后SF、TIBC及hepcidin水平比較（x±s）

表4 治療前后中醫(yī)證候積分值變化（x±s，分）

祖國醫(yī)學將貧血歸類為“虛勞”“血虛”范疇，病機繁雜，涉及多臟腑[12]。而RA病性虛實夾雜，主要責之脾腎兩臟，以脾腎虧虛為本，濁毒、濕熱內(nèi)耗氣血為標，同時兼及心、肺、肝，氣血虛損、瘀血阻滯則貫穿始終[13-14]。《靈樞·邪客》有云“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”，五谷之氣經(jīng)脾胃入體，謂之“營氣”，營氣化生成血液，運至周身，營養(yǎng)臟腑、四肢、形骸，如脾胃虛弱，即化生乏源，誘發(fā)貧血；且脾、腎二者素有“脾陽根于腎陽”之說，腎陽虛則陽氣化生能力下降，使之脾陽運化水谷功能弱化，氣血同時失去原始動力及后天資助，使貧血病情加重；另外，脾臟水液代謝功能失調(diào)反之而加重腎臟負擔[15]。故此認為RA的主要證型為脾腎氣虛，治宜健脾補腎、祛濕泄?jié)帷⒁鏆饣钛猍16]。益腎降濁湯根據(jù)RA患者病機入手，重在補益脾腎、益氣養(yǎng)血、降濁祛瘀[17]。方中君藥為黃芪、太子參、茯苓、白術(shù)，四藥相配健脾益氣，共奏氣旺而血生之功；臣藥桑椹滋陰補血、桑寄生益腎補血，二藥相配健脾補腎，養(yǎng)血益氣；當歸能養(yǎng)血行血，為補血良藥，丹參、懷牛膝活血化瘀，大黃、六月雪、車前子三藥利水、清熱、瀉濁，陳皮理氣助運為使藥；諸藥合用具有強健脾腎、培補正氣之效，可使RA患者氣血生化有源，祛除瘀毒濁邪[16-18]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后Scr、BUN及hs-CRP水平均低于常規(guī)組，RBC、Hb、HCT水平高于常規(guī)組；表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降濁湯治療，能更有效地改善RA患者貧血狀態(tài)；聯(lián)合組患者治療后SF水平高于常規(guī)組，hepcidin水平和中醫(yī)證候積分值均低于常規(guī)組，證實在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降濁湯治療，可有效延緩CKD進程，減輕機體炎癥狀態(tài)，進而達到改善其鐵代謝目的。現(xiàn)代藥理學證實，本方中所用的補益類中藥如黃芪、當歸、人參等，均具有益氣生血的作用，不僅可刺激骨髓造血，還參與紅細胞生成，其作用可能是通過上調(diào)HIF表達、激活下游信號傳導作用并促進紅細胞生成而實現(xiàn)的[17-18]。

綜上，CKD3、4期RA患者在常規(guī)治療過程中聯(lián)合益腎降濁湯進行治療，能有效改善其貧血狀態(tài)，下調(diào)患者鐵調(diào)素水平，治療效果優(yōu)于常規(guī)治療，值得在臨床推廣應(yīng)用。