兒童自身免疫性多內分泌腺病綜合征臨床分析

石 琳，馬小花，徐玲玲，梁 娟，馬 娟，趙銀霞

（1.寧夏醫科大學總醫院兒科，銀川 750004；2.寧夏醫科大學，銀川 750004）

自身免疫性多內分泌腺病綜合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS）是由于自身免疫性因素引起或導致2個或2個以上內分泌腺體功能異常的綜合征，該病亦可累及血液系統、消化系統、神經系統等其他非內分泌系統[1]。兒童APS較為罕見，臨床報道少[2]。本文通過回顧性分析2例APS患兒的臨床資料，復習文獻并總結其臨床特點，提高兒科臨床醫生對此病的認識，以避免誤診及漏診的出現。

1 臨床資料

患兒1：女，13歲，主因“發現肝酶異常4 d，白細胞降低2 d”于2020年1月23日收住寧夏醫科大學總醫院兒科?；純翰∏? d由于發熱伴嘔吐就診于當地醫院。查血常規：白細胞（WBC）7.83×109/L，中性粒細胞相對值（NEUT%）60.6%，淋巴細胞相對值（LYM%）19.4%，紅細胞（RBC）6.26×1012/L，血紅蛋白（HGB）171.0 g·L-1，血小板（PLT）230.0×109/L。生化常規：鉀（K+）3.69 mmol·L-1，鈉（Na+）131.63 mmol·L-1，尿素（UREA）68 mmol·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）144 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）145 U·L-1。甲狀腺功能：三碘甲狀原氨酸（T3）3.22 g·mL-1，四碘甲狀原氨酸（T4）17.85μg·dL-1，游離三碘甲狀原氨酸（FT3）26.06 pg·mL-1，游 離 三 碘 甲 狀 原 氨 酸（FT4）58.37 ng·dL-1，促甲狀腺素（TSH）0.05μIU·mL-1。降鈣素原（PCT）1.07 ng·mL-1。給予補液、奧美拉唑等治療3 d，體溫降至正常，且嘔吐好轉。2020年1月21日復查血常規：WBC 1.68×109/L，NEUT%53.5%，LYM%29.8%，RBC 5.37×1012/L，HGB 146.0 g·L-1，PLT 15 1.0×109/L。2020年1月23日檢查生化常規：K+3.33 mmol·L-1，Na+136.9 mmol·L-1，氯（Cl-）103.8 mmol·L-1，尿素（UREA）3.37 mmol·L-1，肌酐（CREA）18.7μmol·L-1，總膽紅 素（TBIL）17.3μmol·L-1，AST 39.7 U·L-1，ALT 53.8 U·L-1。末梢血涂片：紅細胞形態大致正常。白細胞總數偏低，分類以淋巴細胞為主，中性粒細胞可見毒性改變，血小板形態及數量大致正常；腹部彩超：肝、膽、胰、脾、雙腎未見明顯病變。甲狀腺及頸部淋巴結彩超：甲狀腺彌漫性病變。立位腹平片：未見明顯異常征象?；純?年前明確免疫性血小板減少性紫癜，給予丙種球蛋白及糖皮質激素間斷治療，半年前換用甲潑尼龍片4 mg每天口服。2年前于當地明確甲狀腺功能亢進癥，未正規治療。無家族遺傳病史。入院體格檢查：神清，精神反應可，柯興氏貌，雙眼外凸明顯，全身未見皮疹及出血點；全身淺表淋巴結未觸及腫大；甲狀腺可觸及2度腫大，口唇紅潤，咽部無充血，雙側扁桃體無腫大；呼吸平穩，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心音有力，律齊，心前區未聞及雜音；腹軟，肝脾肋緣下未觸及腫大，腸鳴音正常；頸軟，布氏征、克氏征陰性；四肢活動自如，末梢暖，毛細血管充盈時間（CRT）2 s。入院后查C反應蛋白（CRP）測定：5.50 mg·L-1。血常規諸指標正常。甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎抗體測定：陰性。病毒全套陰性。甲功七項：T34.04 ng·mL-1，T422.90μg·dL-1，FT3>20.00 pg·mL-1，FT45.91 ng·dL-1，TSH 0.004 μIU·mL-1，甲狀腺球蛋白抗體（aTG）244.10 U·mL-1，甲狀腺過氧化物酶抗體（aTPO）>1300.00 U·mL-1。心電圖示：竇性心動過速。床旁心臟彩色多普勒超聲+左心功能測定：心臟運動未見明顯異常，二尖瓣、三尖瓣反流（少量），提示卵圓孔未閉，心功能測定正常。考慮患兒為甲狀腺功能亢進癥合并白細胞減少癥、肝功能損害。1月28日給予患兒加用甲巰咪唑片5 mg（1日3次）、鹽酸普奈洛爾片10 mg（1日3次）、醋酸潑尼松5 mg（1日3次）口服，并加用強肝膠囊或雙環醇片口服保肝治療。病情平穩后于2月1日帶藥出院。出院后患兒曾于當地復查甲狀腺功能，具體不詳，期間甲巰咪唑減量至5 mg（1日2次）口服?；純河?月22日因“精神差、煩躁3 d，嘔吐1 d，呼吸費力半天”再次收住PICU。入院查體：體溫38.2℃，呼吸40次/min，心率141次/min，血壓80/50 mmHg，血氧93%；神志不清，精神萎靡，全身未見皮疹及出血點，四肢皮膚發花、發紺，雙眼球凸出，球結膜充血，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約4 mm，對光反應可，口唇發紺；頸部甲狀腺腫大，呼吸急促、費力，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心音低鈍，律齊，未聞及雜音；腹軟，肝臟肋下2 cm可觸及，質硬，脾臟肋下未觸及，腸鳴音存在，雙側足背動脈搏動未觸及，末梢循環差，CRT延長至4～5 s。血常規：WBC30.46×109/L，NEUT%81.8%，LYM%9.0%，HGB 167.0 g·L-1，PLT 328.0×109/L。生化常規：K+5.05mmol·L-1，Na+130 mmol·L-1，葡萄糖（GLU）33.6 mmol·L-1，總蛋白（TP）75 g·L-1，白蛋白（ALB）46.3 g·L-1，球蛋白（GLB）29.3 g·L-1，AST 13 U·L-1，ALT 10 U·L-1，肌酸激酶（CK）59 U·L-1，乳酸脫氫酶（LDH）1580 U·L-1。CRP 18.2 mg·L-1，PCT 0.1 ng·mL-1。肌酸激酶同工酶（CKMB）46 U·L-1。血氣分析：酸堿度（pH）7.04，二氧化碳分壓（PCO2）14.8 mmHg，血氧分壓（PO2）59.00 mmHg，Na+133.00 mmol·L-1，K+4.2 mmol·L-1，剩余堿（BE）-28.4 mmol·L-1，血紅蛋白（THbc）17.6 g·dL-1。肝膽脾胰雙腎及腎上腺未見異常。2020年4月30日甲功七項：T31.29 ng·mL-1，T46.70μg·dL-1，FT37.80 pg·mL-1，FT42.39 ng·dL-1，TSH 0.007μIU·mL-1，aTG 178.60 U·mL-1，aTPO>1300.00 U·mL-1。入院后考慮休克、酸中毒、甲亢危象、甲狀腺功能亢進癥、高血糖?；純河?020年4月23日凌晨死亡，死亡診斷：甲亢危象、心功能衰竭。

患兒2：女，12歲，主因“發現頸部腫塊3個月余，乏力、食欲減退2周，加重伴氣短半天”于2020年6月12日收住寧夏醫科大學總醫院兒一科。入院前3個月余患兒因呼吸道感染發現頸部腫塊，無觸痛，家屬訴呼吸道癥狀好轉后頸部腫塊消退，起初未予重視。入院前2周無明顯誘因發現頸部漸進性腫大，伴有乏力、食欲減退、怕熱、多汗、雙眼突出及體質量下降，間斷嘔吐3次，呈非噴射性，嘔吐物為胃內溶物，家屬未予重視。入院當天發現患兒頸部突然腫大明顯，伴有氣短，于當地醫院查生化常規示K+3.8 mmol·L-1，Na+127mmol·L-1，Cl-93 mmol·L-1，UREA 5.79 mmol·L-1，GLU 20.84 mmol·L-1，甘油三酯（TG）67.4 g·L-1，ALB43.4 g·L-1，AST 38 U·L-1，ALT 53 U·L-1。甲狀腺彩超：甲狀腺腫大。心電圖：竇性心動過速、不完全性右束支阻滯、右心房肥大。給予間斷氧氣吸入、靜滴復方氯化鈉后癥狀緩解，就診于我院兒科急診。血糖監測16.2 mmol·L-1，甲狀腺B超：甲狀腺彌漫性病變，以“高血糖原因待查”收住。病程中，患兒神志清楚，精神反應欠佳，無發熱，無腹痛、腹瀉，無咳嗽、咳痰等不適，食納欠佳，睡眠可，尿量偏少，大便正常。近2周體質量減輕7 kg?；純河?歲時在西安西京醫院行“先天性心臟病”手術（具體不詳）；于7歲時因摔傷左上肢行手術治療。患兒爺爺奶奶近親結婚。入院體格檢查：T36.7℃，P140次/min，R22次/min，體質量40 kg。患兒神志清楚，精神反應欠佳，雙眼外突，雙側甲狀腺2度腫大，無觸痛，聽診有血管雜音；全身皮膚彈性減停，全身淺表淋巴結未觸及；前胸部可見18 cm豎型手術瘢痕、左上肢背面可見一條約10 cm手術瘢痕，全身未見皮疹及出血點；口唇干燥，未見毛刺舌，咽部充血，雙側扁桃體I度腫大，呼吸深大，雙肺呼吸音清、未聞及干濕啰音。心界不大，心率140次/min，心音有力，心律齊，未聞及雜音。腹軟，無膨隆，未觸及包塊，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾臟肋下未觸及，腸鳴音存在。四肢活動正常。四肢末梢暖，雙側足部動脈搏動一致有力，CRT 2 s。雙手有細顫。入院后查血常規：WBC 8.57×109/L，NEUT%65.6%，LYM%27.7%，RBC 5.11×1012/L，HGB 126.0 g·L-1，PLT 232.0×109/L。生化常規：K+3.43 mmol·L-1，Na+133.7 mmol·L-1，Cl-102.7 mmol·L-1，CO28.4 mmol·L-1，UREA 2.50 mmol·L-1，CREA 21.0μmol·L-1，GLU 12.23 mmol·L-1，ALB 44.2 g·L-1，AST 34.5 U·L-1，ALT 57.1 U·L-1。血酮體測定：陽性。血清胰島素測定（IRI）1.87 mU·L-1。血清C肽測定：0.46 ng·mL-1。糖化血紅蛋白（HbA1C）7.30%。CRP 5.0 mg·L-1。甲功七項：T33.68 ng·mL-1，T419.90 μg·dL-1，FT314.84 pg·mL-1，FT45.94 ng·dL-1，TSH 0.003μIU·mL-1。aTG 311.80 U·mL-1，aTPO＞1300.00 U·mL-1。血氣分析：pH 7.283，PCO233.10 mmHg，PO288.70 mmHg，Na+135.00 mmol·L-1，K+2.20 mmol·L-1，HCO3-15.2 mmol·L-1，GlU 10.1 mmol·L-1，二氧化碳總量（TCO2）29.4 mmol·L-1，BE-10.2 mmol·L-1，SPO296.6%，THbc 17.8 g·dL-1，pAO292.8 mmHg，FiO221.00%，BE-10.20 mmol·L-1，陰離子間隙（AG）8.10 mmol·L-1。甲狀旁腺激素（PTH）9.78 pg·mL-1。ESR2 mm·h-1。可溶性核蛋白+抗核抗體：陰性，抗雙鏈脫氧核糖核酸1.62 IU·mL-1。激素全套：促黃體生成素（LH）1.66 mIU·mL-1，卵泡刺激素（FSH）7.58 mIU·mL-1，雌二醇（E2）＜11.80 pg·mL-1，睪酮（T）10.34 ng·dL-1，孕酮（P）0.09 ng·mL-1，泌乳素（PRL）5.62 ng·mL-1。晨8：00點血漿皮質醇測定（COR）9.3μg·dL-1、16:00點COR 6.6μg·dL-1。血清促腎上腺皮質激素（ACTH）63.09 pg·mL-1。腹部彩超：肝、膽、胰、脾、雙腎未見明顯病變。常規心電圖：①竇性心動過速；②不完全性右束支傳導阻滯；③T波異常。心臟彩色多普勒超聲+左心功能測定:心臟結構、運動及血流分布未見異常，左室收縮功能正常。入院后考慮“甲狀腺功能亢進癥、1型糖尿病及雙眼甲狀腺眼病”。給予玻璃酸鈉滴眼液，氧氟沙星眼膏，交替點眼，小兒糖尿病飲食、胰島素及甲硫咪唑等治療。在醫院治療3周，由于患兒家屬經濟條件困難，無條件安裝胰島素泵，給予定期注射胰島素治療，血糖控制不良，甲狀腺功能較前略恢復。

2 討論

APS是一組包括多個內分泌腺器官和非內分泌器官自身免疫性疾病的綜合征。APS根據病因及臨床表現分為1～4型[3]。1型APS又稱自身免疫性多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養障礙，由于位于21q22.3的自身免疫調節基因（autoimmune regulator gene，AIRE）突變引起的常染色體隱性遺傳病。AIRE是一種重要的調節蛋白，通過調控某些器官特異性抗原在胸腺髓質上皮的異位表達，介導胸腺細胞陰性選擇，促進自身反應性T淋巴細胞清除以防止發生器官特異性的自身免疫性疾病，AIRE還通過影響胸腺調節性T細胞生成，在外周免疫耐受中發揮重要作用[4]。APS 1型特征性表現為皮膚黏膜念珠菌病、甲狀旁腺功能減退癥及腎上腺皮質功能減退癥。男女發病率相同。慢性皮膚黏膜念珠菌病在APS 1型患者中最常見，最早可在生后1個月出現，1歲以內的患兒就可患慢性或反復發作性念珠菌病，?？衫奂爸讣住⒄嫫?、口腔、陰道和食道黏膜。甲狀旁腺功能減退癥出現在皮膚黏膜念珠菌病后，發病年齡在3個月到44歲，73%～99%的APS 1型患者出現慢性甲狀旁腺功能減退癥。最后出現腎上腺皮質功能減退癥。APS 1型患者亦可合并有外胚層發育不良、性腺功能減退癥、1型糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腹瀉及肝炎等其他自身免疫性疾病[5]。APS 1型罕見，迄今報告芬蘭、美國、意大利、伊朗及薩丁尼亞的病例在200例以上，其他報道均為個別報道，總計不超過100例。APS 2型又稱為Schmidt綜合征，是由于人類白細胞抗原（HLA）的易感性和保護基因連鎖不平衡導致T淋巴細胞亞群比例失調，引起自身免疫炎癥性損傷，導致內分泌腺體功能減退的多基因遺傳病。APS 2型比APS 1型常見，女性多于男性。APS 2型通常表現為自身免疫性甲狀腺病、1型糖尿病及腎上腺皮質功能減退癥，滿足2種就能診斷。此型不伴有甲狀旁腺功能減退癥或念珠菌病。本組患兒2為女性，發現頸部腫塊3個月余，乏力、食欲減退2周，加重伴氣短半天，結合甲狀腺腫大病史，2周體質量減低7 kg。血糖升高、甲狀腺功能異常、抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺微粒體抗體結果明確自身免疫性甲狀腺亢進癥及1型糖尿病，考慮為APS 2型。3型APS指自身免疫性甲狀腺病伴有一個或多個自身免疫性疾病，是T細胞浸潤的靶細胞功能異常，其中以橋本氏甲狀腺炎最多見。此型不累及腎上腺皮質，不伴有腎上腺皮質功能減退癥和甲狀旁腺功能減退。本組患兒1于7年前明確免疫性血小板減少性紫癜，2年前于當地明確甲狀腺功能亢進癥，考慮為APS 3型。4型APS最少見，是指不符合APS1、2、3型分類的自身免疫性疾病。4型APS可以有兩種或兩種以上內分泌腺發生自身免疫性疾病，如腎上腺皮質功能減退合并類風濕性關節炎、原發性肝功能衰竭、乳糜瀉等，不合并有念珠菌病、自身免疫性甲狀腺病及1型糖尿病。考慮APS 3型、APS 4型與APS 2型是由于多基因遺傳引起的疾病，目前有學者把APS 3型、APS 4型歸屬于APS 2型，APS分為APS 1型和APS 2型[6]。

由于APS 1型為常染色體隱性遺傳病，APS 2型是多基因遺傳病，目前尚無根治方法。1型APS患者可有腎上腺皮質功能不全、甲狀旁腺功能減退及慢性皮膚黏膜念珠菌病中的兩種，治療主要是針對腎上腺皮質功能不全、甲狀旁腺功能減退受損內分泌腺給予生理劑量的激素替代及慢性皮膚黏膜念珠菌病對癥支持治療。APS 2型、1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病發病率最高，糖尿病是終身治療的內分泌代謝性疾病，需要綜合性治療，包括加強教育、合理應用胰島素、飲食治療、體育鍛煉、自我監測血糖及精神心理治療等。治療的目的是消除高血糖引起的多飲、多尿、多食及消瘦等臨床表現，積極預防并糾正酮癥酸中毒，糾正代謝紊亂力求病情穩定，使患者獲得正常生長發育，保證正常的生活活動，提高生存質量，預防并早期治療并發癥。自身免疫性甲狀腺疾病可有橋本甲狀腺炎及毒性彌漫性甲狀腺腫，橋本甲狀腺炎甲狀腺功能正常的患者定期隨訪，甲減患者需加用左甲狀腺素鈉替代治療，隨診監測甲狀腺功能、生長發育以及性發育情況，根據結果及時調整左甲狀腺素鈉劑量，直至達到終身高。毒性彌漫性甲狀腺腫伴有甲狀腺素合成增多，常見的表現是甲狀腺腫大及高代謝綜合征。本文2例患者都表現為彌漫性甲狀腺腫大，且有交感神經興奮、基礎代謝率增加及突眼等臨床表現，甲狀腺功能明顯異常。目前治療甲亢的方法有口服抗甲狀腺藥物、放射性核素I131治療及手術治療。兒童甲亢首先需加用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑口服治療，一般初始治療持續1～3個月，甲狀腺功能正常后逐漸減量，根據甲狀腺功能每4周左右遞減，逐步過渡到維持階段。起始劑量、減量速度、維持劑量及總療程有個體差異，需根據臨床實際具體掌握。如青少年和兒童甲亢，用抗甲狀腺藥物無效、拒絕手術或有手術禁忌證，建議給予放射性碘治療，由于遠期效果差，兒科很少用。甲亢患者由于感染、勞累、甲狀腺手術準備不充分等因素誘發可出現最嚴重危及生命的甲狀腺危象，臨床表現為持續高熱不退、煩躁不安、心動過速，心音亢進、嘔吐、腹瀉、多汗，重癥伴有休克、昏迷，早期發現甲亢危象前期癥狀并及時治療可減少死亡，晚期病死率明顯升高?；純?明確甲亢口服藥物，出現精神差、煩躁3 d，嘔吐1 d，呼吸費力半天后經治療無效死亡，考慮甲狀腺危象。APS治療激素的劑量根據病情演變，需結合患者機體應激情況及時調整治療方案，文獻報道環孢素、利妥昔單抗等免疫抑制劑類藥物用于治療APS[7]。

綜上，APS臨床表現多樣，各種自身免疫性疾病及多種內分泌疾病的發生間隔時間長，臨床癥狀不會同時出現，臨床表現復雜多變，個體差異大，容易出現誤診及漏診。在臨床工作中應注意是否存在自身免疫性疾病及多種內分泌腺體受累的情況，及時進行相關檢查進一步提高診斷率，及早診斷、治療，加強宣傳、教育及隨訪，了解、認識APS急危重癥的危害及臨床表現，預防發生危及生命的并發癥，從而提高患者的生存質量。