炙甘草湯加減治療消化道腫瘤癌因性疲乏32例*

顧剛壽，崔淑娟，李成彪，潘 銘，雷金花

(1.武威市人民醫院腫瘤內科，甘肅 武威 733000； 2.武威市涼州醫院神經內科，甘肅 武威 733000)

由癌癥或反復抗癌治療引起的癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)被定義為是一種身體、情感或認知的疲勞，并干擾日常的功能[1]。CRF會消極地改變患者的情緒、注意力、工作能力、接受治療的意愿、日常生活和安全等來影響疾病的進展和患者的生活質量。根據先前的研究，約80%的接受化療或放療的癌癥患者報告了疲乏[2]。接受手術、化療的患者經歷了各種癥狀，這些癥狀直接和間接地影響疲乏，也會對治療后的康復產生負面的影響[3]。CRF的發病機制尚不完全明了，可能與炎性因子介導的免疫反應、下丘腦—垂體—腎上腺軸失調、肌肉ATP代謝異常、24 h節律失調和5-羥色胺失調等相關[4-5]，但這些機制的循證醫學證據尚不足。目前，CRF不是醫學界的關注的研究熱點，這可能與其不需緊急救治、不危及生命有關。然而，研究表明，CRF的改善對癌癥患者生活質量有積極的影響[6]。改善CRF的藥理學干預措施如精神刺激劑(哌甲酯)和膳食補充劑(輔酶Q10、l-肉堿、瓜拉那)已在臨床試驗中，但是否能改善CRF仍存在爭議[7-8]。2019年1月—2020年5月，筆者采用炙甘草湯加減治療CRF患者32例，探討CRF與皮質醇的關系，總結報道如下。

1 一般資料

選取就診于武威市人民醫院、處于康復期的胃癌或結直腸癌患者58例，將符合CRF診斷標準、中醫辨證為氣血兩虛證的32例患者組成治療組，將無CRF的患者26例組成對照組。所有入組的胃癌或結直腸癌患者均經組織病理學確診，并經過有效的抗癌綜合治療，處于康復期。治療組32例，男20例，女12例；年齡45～73歲，平均(63.94±7.83)歲；胃癌18例，結直腸癌14例；臨床分期為Ⅱ期12例，Ⅲ期20例。對照組26例，男12例，女14例；年齡43～78歲，平均(63.56±8.43)歲；胃癌16例，結直腸癌10例；臨床分期為Ⅱ期8例，Ⅲ期18例。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。此項研究已經武威市人民醫院醫學倫理委員會審查批準(2019026)。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《癌因性疲乏》[9]中ICD-10癌因性疲乏的診斷標準[9]。

2.2 中醫辨證標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]中氣血兩虛證的診斷標準。主癥：神疲，乏力，氣短，面色淡白或萎黃，心悸，頭暈眼花。次癥：自汗，懶言，手足麻木，失眠，舌淡，脈虛或細。符合主癥3項，或主癥2項、次癥2項，即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①可獨立完成調查量表，年齡>18歲者；②經病理學確診的胃癌或結直腸癌患者；③經綜合抗癌治療(手術、化學治療及放射治療等)，按實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1版)[11]評價為完全緩解者；④知情同意并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①有內分泌或異位內分泌病史者；②貧血或營養不良者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并重要臟器功能嚴重不全者。

4 治療方法

對照組不予治療。治療組給予炙甘草湯加減治療。藥物組成：炙甘草15 g，桂枝10 g，黨參10 g，生地黃50 g，阿膠6 g，生姜10 g，麥冬10 g，麻仁15 g，大棗15枚。加減：伴失眠者，加酸棗仁30 g、夜交藤15 g；伴癌痛者，加酸棗仁30 g、延胡索15 g；脫發者，加鹿角膠10 g、何首烏10 g；嘔吐，加半夏10 g、紫蘇葉10 g；便秘者，加大黃6～10 g、白芍15 g。1 d 1劑，水煎,取汁約400 mL，分早晚2次溫服。4周為1個療效，治療1個療程。

5 觀測指標及方法

5.1 疲乏狀況

采用多維疲乏癥狀量表-簡化版(MFSI-SF)和疲勞癥狀量表(FSI)[12-13]于治療前后對兩組進行疲乏狀況評測，并記錄相應的分值。MFSI-SF用0～4計分，分值越高表示程度越重。從整體、心理、情緒、生理和精力5個方面評分，總分為前4項積分之和減去精力積分。FSI有14個評測指標，均為10分制，第1～4項之和為疲乏程度積分，第5～11項之和為疲乏對生活的影響積分，最后3項之和為疲乏時間積分，各項積分之和為FSI總積分。

5.2 血清皮質醇水平

兩組均在上午8時空腹采血，以直接化學發光免疫分析法測定血清皮質醇水平,正常值為147.3～609.3 nmol /L。皮質醇測定試劑盒為美國西門子醫學診斷股份有限公司產品，批號10994924；ADVIA Centaur XP全自動化學發光免疫分析系統為美國西門子醫學診斷股份有限公司產品。

6 統計學方法

7 結 果

與治療前對比，治療組治療后MFSI-SF評分、FSI評分均降低，血清皮質醇水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療前的MFSI-SF評分、FSI評分較對照組高，血清皮質醇水平較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，與對照組對比，差異無統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組消化道腫瘤癌因性疲乏患者MFSI-SF評分、FSI評分和血清皮質醇水平對比

8 討 論

癌因性疲乏在惡性腫瘤患者中普遍存在。國外的調查研究[14]顯示，接受抗腫瘤治療的惡性腫瘤患者中有80%出現CRF；在繼發惡性腫瘤患者中，CRF患病率>75%。對癌癥康復期患者的調查研究[15-16]發現，疲乏是此類患者抗腫瘤治療結束后最具破壞性的一種癥狀。長久的疲乏使患者生活質量下降，無法充分參加使生命有意義的活動。CRF也可影響治療后恢復工作所需的時間，甚至比通常可通過藥物治療的疼痛、惡心和嘔吐更令人痛苦。CRF的具體發病機制還不完全明了，可能涉及多種生理和生化系統的失調。目前，提出的假說有炎性因子介導的免疫反應、下丘腦—垂體—腎上腺軸失調、肌肉腺苷三磷酸代謝異常、24 h節律失調和5-羥色胺失調等。這些假說在某種程度上是基于慢性疲勞綜合征的研究基礎上得出的，為研究CRF開拓了思路，提供了方向。下丘腦—垂體—腎上腺軸在調節人體生命活動方面有著非常關鍵的作用，腎上腺皮質是其作用的最終靶組織。腎上腺皮質合成和分泌的皮質醇可反映腎上腺皮質的功能狀態，同時也可反映腎上腺軸的生理功能狀態。如果皮質醇缺乏，可出現包括消化系統、神經及內分泌系統等多系統的臨床癥狀。

于碩[17]通過建立CRF動物模型來研究皮質醇在CRF中的作用，結果顯示疲乏組裸鼠的皮質醇水平低于對照組，探討了皮質醇在CRF發生機制中的作用，即CRF的發病與下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能紊亂有相關性。李征[18]探討了CRF與神經內分泌的相關性，其以康復期肺癌患者為研究對象，測定其血清皮質醇含量，結果顯示疲乏患者的血清皮質醇含量較對照組低(P<0.05)，且激素補充療法能改善肺癌患者的疲乏狀態。

CRF的臨床表現與中醫學“虛勞”相似。虛勞出自《金匱要略》，是因勞傷導致的慢性衰弱性疾病的總稱，是一個慢性消耗性的疾病。國醫大師陳潮祖教授有一個觀點[19]，即所有的臨床問題和臨床現象都可以回歸到氣、血、津、液、精的盈虛和通滯上面來進行考察。也就是說，臨床上所見到的各種臨床表現及病理的特征都可以從氣、血、津、液、精5類基礎物質來進行研究。這5類基礎物質是人體的正氣所在。虛勞就是氣、血、津、液、精整體的下降，而非某一類物質的下降，進而導致五臟六腑功能的整體的下降或失調。那么CRF跟虛勞病是不是有相似或相同的病機呢？CRF與癌癥本身或癌癥的治療相關。癌癥本身就是一個消耗性疾病，癌癥的治療如手術、化學治療、放射治療都會導致氣、血、津、液、精的虧虛；而CRF的主要癥狀就是疲乏、倦怠，同時會伴隨食少、納呆、惡心、大便或干或溏、心悸、失眠、多汗等。

虛勞病和CRF都可以概括為氣、血、津、液、精，以及五臟六腑功能的整體下降或者是失調，正是基于此共同的病機，為CRF的治療提供了思路和借鑒。炙甘草湯的組方契合CRF的病機，可將其作為治療CRF的主方。炙甘草湯可從整體上治療氣、血、津、液、精的不足或失調，以恢復五臟六腑的功能。以黨參配伍炙甘草、桂枝，益氣溫陽。生地黃配伍火麻仁、阿膠，滋陰養血，可解決CRF患者常出現的貧血、便秘等。補精方面，用生地黃、阿膠、黨參，精血同源。補津液以生地黃配麥冬，蘊含增液湯之意。失眠者，加酸棗仁、夜交藤養血寧心安神以助眠；癌痛者，加酸棗仁、延胡索，酸棗仁的鎮靜作用和延胡索的鎮痛作用可緩解癌痛；脫發者，加鹿角膠、何首烏補益精血；嘔吐者，加半夏、紫蘇葉寬中止嘔；便秘者，加大黃、白芍養陰清熱通便。

本研究結果顯示，炙甘草湯能有效緩解消化道腫瘤患者CRF癥狀，并能提高CRF患者的血清皮質醇水平。通過中醫藥的干預性試驗，進一步證實了康復期消化道腫瘤患者的疲乏與皮質醇的相關性，同時也為CRF的治療提供了一條新的臨床思路。限于醫學倫理學及患者自身意愿等原因，該干預性研究無法設置安慰劑對照，導致結果可能會受到研究對象心理因素的影響。