中重度顱腦損傷患者28 d死亡影響因素分析及NLR聯合GCS評分對其28 d死亡預測價值

練 皎，劉文科

顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是由于創傷和暴力打擊等因素導致的腦組織損傷，為引起腦結構和功能紊亂的危重性疾病，可造成顱內出血、腦水腫、腦疝和腦移位等，具有較高的致死率和致殘率[1-6]。有回顧性分析結果表明，重度TBI患者短期病死率為22%～40%，致殘率高達50%以上[7-9]。即使短期存活，TBI導致的顱內出血患者1年內病死率可高達60%[10-12]。因此，早期評估TBI病情嚴重程度，并預測患者轉歸，及時進行分層管理，對改善TBI預后具有重要的臨床意義。格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)是評估腦組織損傷患者意識水平最常用的評分系統，在臨床應用中的價值已得到證實，但由于TBI患者預后受多種因素的影響，故單獨采用GCS評分對其預后的預測價值有限[13-14]。近年來臨床研究不斷證實，炎癥反應導致的炎性損傷在TBI病情進展中發揮重要作用。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio,NLR)是新型炎癥反應標志物，炎癥反應時其顯著升高，具有較高的敏感度，且檢測方便、快捷，已廣泛用于膿毒癥[15]、急性呼吸窘迫綜合征[16]和腦出血[17-18]等危重癥病情嚴重程度及預后評估，但在TBI中應用的較少。本研究探討中重度TBI患者28 d死亡影響因素及NLR聯合GCS評分對其28 d死亡的預測價值，現報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性分析2017年3月—2020年3月成都上錦南府醫院神經外科診治的符合納入及排除標準的628例中重度TBI的臨床資料。628例中男480例，女148例；年齡26～73(46.23±18.35)歲；受傷原因：交通事故傷380例，墜落傷158例，暴力損傷90例。

1.2納入及排除標準 納入標準：①經MRI和CT等影像學檢查證實為TBI；②中重度TBI，GCS評分≤12分；③受傷至入院時間<4 h；④患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①入院時已死亡患者；②除TBI外，存在其他致命傷害患者；③合并腫瘤患者；④近期持續感染患者；⑤免疫功能異常或近期使用免疫抑制劑患者；⑥既往有顱內病變患者；⑦精神異常患者；⑧不配合治療患者。

1.3研究方法

1.3.1基本資料收集：通過電子病歷系統收集入選患者入院24 h內臨床資料：①一般資料：性別、年齡、體質量指數(BMI)和合并疾病(高脂血癥、高血壓病、糖尿病、冠心病和慢性腎臟病)；②入院時生命體征：體溫、血壓、心率和呼吸頻率；③入院時實驗室檢查結果：血糖、血常規、NLR、白蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時間、C反應蛋白、血肌酐和總膽紅素；④治療情況：急診手術治療；⑤受傷情況：受傷原因、瞳孔對光反應、中線移位和環池狀態；⑥各系統評分：GCS和急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分。

1.3.2GCS評分：GCS評分內容包括睜眼反應(1～4分)、言語反應(1～5分)和肢體運動(1～6分)，總分15分，得分越低表示病情越重，GCS評分12～15分為輕度，9～12分為中度，3～9分為重度[19]。

1.3.3NLR：所有入選患者入院后采集靜脈血5 ml，應用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測血清中性粒細胞和淋巴細胞，計算NLR，試劑盒購自北京碧云天生物技術有限公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.4治療方法 對所有入選患者均嚴密監測生命體征，保證呼吸通暢，依據TBI救治指南[20]進行治療，包括降低顱內壓、減輕腦水腫、保護心肺功能，以及對各系統并發癥進行對癥治療等；如有必要，可行手術治療。

1.5研究終點 本研究的研究終點為患者28 d生存情況。根據28 d生存情況，將628例中重度TBI分為病死組112例(17.83%)和存活組516例(82.17%)。

2 結果

2.1一般資料比較 兩組男性所占比例、年齡、BMI及合并高脂血癥、高血壓病、糖尿病、冠心病、慢性腎臟病所占比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 中重度顱腦損傷28 d病死和存活兩組一般資料比較

2.2入院時生命體征及實驗室檢查結果比較 病死組入院時NLR、活化部分凝血酶原時間和C反應蛋白高于存活組，血紅蛋白低于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 中重度顱腦損傷28 d病死和存活兩組入院時生命體征及實驗室檢查結果比較

2.3治療、受傷情況及各系統評分比較 病死組急診手術治療、墜落傷、瞳孔對光反應雙陰、中線移位>5 mm、環池受壓所占比例及APACHEⅡ評分均高于存活組，GCS評分低于存活組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

2.4中重度TBI患者28 d死亡影響因素多因素Logistic回歸分析 以上述單因素分析差異有統計學意義的指標為自變量，中重度TBI患者28 d生存情況為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示NLR>10.36、中線移位>5 mm和環池受壓是中重度TBI患者28 d死亡的危險因素，GCS評分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保護因素(P<0.01)，見表4。

2.5NLR、GCS評分及NLR聯合GCS評分對中重度TBI 28 d死亡預測價值 ROC曲線分析結果顯示，NLR聯合GCS評分預測中重度TBI 28 d死亡的曲線下面積(AUC)為0.892高于NLR、GCS評分單獨預測中重度TBI 28 d死亡的AUC 0.745和0.827，且敏感度和特異度均較高，詳見圖1和表5。

表3 中重度顱腦損傷28 d病死和存活兩組治療、受傷情況及各系統評分比較

表4 中重度顱腦損傷患者28 d死亡影響因素多因素Logistic回歸分析

圖1 NLR、GCS評分及NLR聯合GCS評分對中重度顱腦損傷28 d死亡預測價值ROC曲線

3 討論

有調查顯示，全球每年發生TBI人數超過5000萬，主要原因為交通事故傷、墜落傷及暴力損傷等，可引起感染、意識障礙、腦功能損傷及死亡，特別是中重度TBI病情危急、進展迅速，即使手術治療，致死、致殘率仍較高，已成為重癥監護室患者死亡的主要原因之一[21-24]。王旭等[25]對42例TBI的臨床資料進行回顧性分析，結果顯示預后不良率為42.86%。倪萌等[21]報道150例TBI，住院期間預后不良111例(74.00%)。張傳東等[26]對60例重度TBI進行調查顯示30 d病死率為21.67%。陳華輝等[27]對264例TBI的臨床資料進行回顧性分析，發現早期病死率為12.88%，其中中度TBI占3.77%，重度TBI占26.67%。本研究628例中重度TBI 28 d病死率為17.83%，此結果介于上述報道之間。分析不同研究間TBI患者預后差異較大的原因包括：①納入患者病情不同，如張傳東等[26]的研究納入的均為重度患者，王旭等[25]的研究納入的包括輕、中和重度患者，陳華輝等[17]的研究納入的為中重度患者；②研究終點不同，如倪萌等[21]和王旭等[25]研究終點為預后不良(GCS評分1～3分)，而張傳東等[26]和陳華輝等[27]的研究終點為患者早期死亡；③患者基礎狀況不同，如年齡、合并疾病等不同或醫院接診能力存在差異；④樣本量不同，上述研究多數為小樣本量研究，研究效能較低，本研究樣本量相對較大，結果可信度增高。中重度TBI病情兇險，及時對患者病情客觀、準確評估，進行危險分層，早期干預和治療是改善預后的關鍵。

GCS評分是臨床應用最廣泛的腦功能障礙評價系統，內容涵蓋睜眼反應、言語反應和肢體運動3個方面，得分范圍為0～15分，其中GCS評分<3分提示存在腦死亡，3～9分為重度[28]。林麗春[29]的研究報道認為，GCS評分降低是重癥TBI患者肺部感染的獨立危險因素。趙穎超等[30]在對心臟驟停患者的研究中發現，GCS評分≤6分者發生神經功能惡化的風險是GCS評分>6分者的6.817倍；ROC曲線分析結果顯示，GCS評分對神經功能變化的預測價值及敏感度、特異度均高于APACHEⅡ評分。季云等[31]比較GCS與全面無反應性量表(FOUR)在重癥監護室患者中的應用價值發現，GCS能有效評估其意識障礙程度，并預測患者短期預后，且所需時間與FOUR相當。陳華輝等[27]的研究中對影響TBI患者預后的因素進行多因素Logistic回歸分析，結果表明相對于GCS評分>8分而言，GCS評分≤8分的TBI患者早期死亡的風險增加12.47倍。本研究單因素分析結果顯示，病死組GCS評分低于存活組，經多因素Logistic回歸分析校正了其他干擾因素后發現GCS評分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保護因素，與Epstein等[32]的報道一致。分析其可能原因：①GCS評分包含的言語反應、睜眼反應及肢體運動均與神經功能關系密切，其評分較低可間接說明患者神經功能損傷較嚴重，患者出現意識障礙和嚴重感染等，預后不良[30,33]；②GCS評分與CT等影像學檢查一致性較好，呈顯著正相關，而后者可準確評估TBI患者腦損傷程度[34]。

表5 NLR、GCS評分及NLR聯合GCS評分對中重度顱腦損傷28 d死亡預測價值ROC曲線分析結果

GCS評分也存在一定局限性，如TBI預后相關因素不僅包括意識狀況，還包括年齡、營養狀況[16]和炎癥反應[10]程度等，且重度TBI患者多需氣管插管，而GCS評分無法準確反映病情變化[35]。急性炎癥反應是導致TBI進展的主要原因之一。腦組織損傷后，血腦屏障完整性破壞，中性粒細胞大量釋放并聚集、浸潤至損傷部位，釋放多種炎性因子進一步引起炎癥損傷，而淋巴細胞早期無明顯升高，且炎癥損傷及交感神經興奮可介導淋巴細胞凋亡、數目減少，綜合原因可導致NLR升高[36]。NLR可反映特異性、非特異性炎癥反應，炎癥反應越嚴重，其水平越高，且與常規炎性因子C反應蛋白相比，NLR受干擾因素少，敏感度和特異度較高，已成為現臨床應用廣泛的新型炎癥反應標志物[36]。Wang等[37]對224例急性腦出血進行研究顯示，多因素分析校正了患者年齡和入院時間等因素后，入院時NLR升高是急性腦出血30 d死亡的獨立危險因素。楊小旺等[38]研究顯示，入院時NLR升高的急性腦出血患者3個月預后不良的風險較入院時NLR正常的急性腦出血患者增加38.9%。蔣敏等[39]和賈維建等[40]的研究也得出了類似結果，入院時NLR升高可不同程度增加急性腦出血患者預后不良的風險。張小兵等[41]對105例TBI的研究中，以NLR 4.12為最佳截斷值時，其升高者6個月預后不良率高達93.6%，敏感度、特異度分別為85.7%、81.6%。本研究單因素分析結果顯示，病死組入院時NLR高于存活組，進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，NLR>10.36是中重度TBI患者28 d死亡的危險因素，與上述報道結果一致。分析其可能機制：①大量中性粒細胞趨化至腦損傷部位不僅分泌過量活性氧，引起持續氧化損傷，且釋放多種蛋白酶，興奮性毒性和氧-糖剝奪誘導的中性粒細胞可加劇神經元死亡[17,42]；②中性粒細胞損傷或死亡后其內容物可刺激小膠質細胞分泌毒素，進一步加重TBI；③淋巴細胞參與體液免疫及細胞免疫，其數目減少可降低機體防御功能，誘發全身感染和膿毒癥等，增加短期死亡風險[43]。

然而，NLR僅反映炎癥反應程度，并不能綜合反映TBI患者神經損傷。NLR聯合GCS評分應用于TBI患者既可反映患者意識水平(神經損傷)，又可提示炎癥損傷，彌補二者單獨應用的不足。劉健羽等[44]報道顯示，入院時NLR是重度TBI 6個月預后不良的危險因素，并將年齡、入院時NLR及GCS評分作為自變量構建預測模型，發現入院時NLR預測重度TBI患者6個月預后不良的AUC為0.853。以往文獻尚未見NLR聯合GCS評分對TBI患者早期死亡預測價值的相關研究。本研究ROC曲線分析結果顯示，NLR聯合GCS評分預測中重度TBI 28 d死亡的AUC為0.892高于NLR、GCS評分單獨預測中重度TBI 28 d死亡的AUC 0.745和0.827，且敏感度和特異度均較高，提示NLR聯合GCS評分對中重度TBI 28 d死亡的預測價值較高。

當然，本研究也存在一定局限性：①單中心研究，且為回顧性分析，信息收集可能存在偏倚；②未對遠期預后進行分析；③NLR和GCS評分預測中重度TBI早期死亡的最佳截斷值實際臨床意義需進一步研究。

綜上所述，NLR>10.36、中線移位>5 mm及環池受壓是中重度TBI患者28 d死亡的危險因素，GCS評分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保護因素。NLR聯合GCS評分對中重度TBI患者28 d死亡具有較高預測價值。