外周血LOX-1、PAPP-A聯合超聲檢查子宮動脈PI對子癇前期的預測價值

謝 彬，李傲霜，萬紅芳，程碧輝

子癇前期屬于妊娠期并發癥，臨床發病率2.1%～7.8%，病情嚴重時可致死亡[1-2]。子癇前期患者具有蛋白尿、高血壓和水腫等表現，可引起胎兒發育不良或者宮內窘迫，增加不良妊娠結局風險。早期診斷子癇前期，并且采取合理的干預措施，對改善孕婦妊娠結局有積極意義。當前臨床上一般根據相關臨床表現及檢查進行子癇前期的診斷，因不能早期診斷導致孕婦及胎兒預后并不理想。血管內皮損傷被認為是子癇前期出現的中心環節，而氧化低密度脂蛋白受體-1(oxidized low density lipoprotein receptor-1， LOX-1)與血管內皮損傷有關[3-4]。有報道顯示，妊娠相關血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A， PAPP-A)與胎盤生長存在緊密聯系，屬于潛在子癇前期臨床診斷指標[5]。本研究探討外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈搏動指數(pulsation index， PI)單獨及三者聯合對子癇前期的預測價值，以期為子癇前期早期診斷提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年1月綿陽市第三人民醫院·四川省精神衛生中心收治的符合納入及排除標準的70例妊娠期高血壓與52例子癇前期分別納入妊娠期高血壓組與子癇前期組。納入標準：①妊娠期高血壓與子癇前期診斷符合《婦產科學》[6]中相關診斷標準；②年齡18～40歲，且為單胎初產婦；③無子癇前期家族史或者孕期特殊用藥史；④患者和(或)其家屬對本研究知情同意，自愿參與。排除標準：①合并糖尿病、肝腎功能障礙、心腦血管疾病或者血液系統疾病等者；②多胎妊娠者或者經產婦；③妊娠期貧血者；④孕前即伴高血壓者；⑤流產和后期終止妊娠者。另選取同期在該院進行產檢的90例健康孕婦納入健康組。3組年齡及孕前體質量、體質量指數(body mass index， BMI)比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 健康孕婦和妊娠期高血壓、子癇前期3組一般資料比較

1.2方法

1.2.1試劑和儀器：逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)試劑盒(北京百奧萊博科技有限公司生產)，酶聯免疫吸附試驗試劑盒(上海恒遠生化試劑有限公司生產)，彩色多普勒超聲診斷儀(型號：VolusonE8，美國GE公司生產)。

1.2.2檢查方法：①LOX-1和PAPP-A檢測：采集所有入選者孕15～20周與孕24～28周外周血3 ml，以12 000 r/min持續離心10 min，然后分離血清，采用RT-PCR法檢測LOX-1，采用酶聯免疫吸附試驗法測定PAPP-A。②子宮動脈超聲檢查：所有入選者均在孕20～24周應用彩色多普勒超聲診斷儀進行子宮動脈超聲檢查，采用腹部檢測法，探頭頻率設置為1～5 MHz，將探頭放在受檢者腹股溝部位，找到骼外動脈，然后使探頭向軀干中軸逐漸移動，直到顯示出子宮動脈規則并且連續波形，得到連續3個心動周期相應血流波形，通過自動測量獲得PI，并以相同方式獲得對側子宮動脈PI。

1.3觀察指標 觀察比較3組孕15～20周與孕24～28周外周血LOX-1、PAPP-A水平及孕20～24周超聲檢查子宮動脈PI，并分析外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈PI單獨及三者聯合對子癇前期的預測價值。

2 結果

2.13組孕15～20周與孕24～28周外周血LOX-1、PAPP-A比較 孕24～28周，3組外周血LOX-1和PAPP-A總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。孕24～28周，3組外周血LOX-1隨病情進展逐漸升高，外周血PAPP-A隨病情進展逐漸降低，兩兩比較差異有統計學意義(與健康組比較：tLOX-1=2.092、PLOX-1=0.038,tLOX-1=10.980、PLOX-1<0.001，tPAPP-A=2.686、PPAPP-A=0.008,tPAPP-A=9.548、PPAPP-A<0.001;與妊娠期高血壓組比較：tLOX-1=8.682、PLOX-1<0.001,tPAPP-A=8.928、PPAPP-A<0.001)。見表2。

表2 健康孕婦和妊娠期高血壓、子癇前期3組孕15～20周與孕24～28周外周血LOX-1、PAPP-A比較

2.23組孕20～24周超聲檢查子宮動脈PI比較 孕20～24周，健康組、妊娠期高血壓組和子癇前期組3組超聲檢查子宮動脈PI分別為0.80±0.15、1.15±0.20和1.58±0.27，總體比較差異有統計學意義(F=249.479，P<0.001)。孕20～24周，3組超聲檢查子宮動脈PI隨著病情進展逐漸升高，兩兩比較差異有統計學意義(與健康組比較：t=12.650、P<0.001,t=22.153、P<0.001；與妊娠期高血壓組比較：t=10.109、P<0.001)。

2.3外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈PI單獨及三者聯合對子癇前期預測價值 ROC曲線分析結果顯示，外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈PI三者聯合預測子癇前期的曲線下面積高于單獨預測子癇前期的曲線下面積，敏感度為96.6%，特異度為90.2%，見圖1和表3。

圖1 外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈PI單獨及三者聯合對子癇前期預測價值的ROC曲線

3 討論

目前，臨床上子癇前期預測方法一般包括高危因素篩查、基因檢測、超聲檢查及血清學檢測等[7-8]，其中彩色多普勒超聲因為具有操作簡便、安全、可重復和受檢者易接受等特點，已經在婦產科領域得到廣泛應用。子宮螺旋動脈進行重鑄時，因為子宮動脈血流會從高阻力狀態慢慢往低阻力狀態轉變，從而為胎盤和胎兒生長提供充分氧與營養物質。一旦進入子癇前期，孕婦體內胎盤將出現一系列病理變化，影響螺旋動脈重鑄，使得子宮動脈血流相關參數異常，其中子宮動脈PI相較于同期健康孕婦呈升高狀態[9-11]。本研究結果顯示，孕20～24周，3組超聲檢查子宮動脈PI隨病情進展逐漸升高，兩兩比較差異有統計學意義，與Fajardo[12]研究觀點相符。說明超聲檢查子宮動脈PI對于子癇前期診斷具有一定價值。子癇前期發生的病理變化主要為缺氧狀態下多種因子造成血管內皮損傷，誘發全身小血管痙攣[13]。

表3 外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈PI單獨及三者聯合對子癇前期預測價值的ROC曲線分析結果

LOX-1為于內皮細胞大量表達的一種Ⅱ型單鏈跨膜蛋白，在結構上可歸為C型血凝素家族成員，病理狀態下，體內LOX-1與氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein， OX-LDL)等各類細胞配體結合，導致血管內皮產生氧化應激反應，同時誘導細胞凋亡、血小板聚集、巨噬細胞大量吞噬凋亡細胞以及血管炎癥反應過程。LOX-1表達可以對OX-LDL等配體吞噬以及激活起到促進作用，介導內皮細胞對各種炎性細胞黏附，造成內皮細胞損傷[14-15]。有研究指出，清道夫受體里面只有LOX-1表現出可溶性形式，并且血中可溶性LOX-1表達升高水平可能表示包膜LOX-1表達升高程度，可以反映疾病狀態[16]。相關研究發現先兆子癇孕婦胎盤LOX-1表達水平高于正常孕婦[17]。本研究結果顯示，孕24～28周，3組外周血LOX-1隨病情進展逐漸升高，兩兩比較差異有統計學意義，與上述研究觀點相符。說明外周血LOX-1檢測可為子癇前期篩查提供一定依據。PAPP-A屬于金屬蛋白酶，主要分布在絨毛滋養細胞層，因為PAPP-A是一種大分子蛋白，一般難以透過胎盤組織，故整個孕期都能檢測到外周血PAPP-A[18-19]。本研究結果顯示，孕24～28周，外周血PAPP-A隨病情進展逐漸降低，兩兩比較差異有統計學意義。表明子癇前期患者孕中期末PAPP-A水平呈現降低趨勢，與Di Lorenzo等[20]的研究結論“子癇前期患者發病早期血清PAPP-A水平稍高于健康孕婦，但至孕中期末血清PAPP-A水平低于健康孕婦”一致。分析其原因主要為子癇前期發病早期，盡管胎盤功能降低，但機體能夠啟動代償機制，使外周血PAPP-A維持平衡或者稍升高，但隨著病情發展，這種代償功能降低，造成外周血PAPP-A持續下調。本研究ROC曲線分析結果顯示，外周血LOX-1、PAPP-A和超聲檢查子宮動脈PI三者聯合預測子癇前期的曲線下面積高于單獨預測子癇前期的曲線下面積，敏感度為96.6%，特異度為90.2%。提示外周血LOX-1、PAPP-A聯合超聲檢查子宮動脈PI對子癇前期預測價值較單項指標高。

總之，外周血LOX-1、PAPP-A聯合超聲檢查子宮動脈PI對子癇前期有較高預測價值，能夠為子癇前期篩查提供可靠依據。