替米沙坦聯合骨化三醇治療早期糖尿病腎病患者臨床效果及對血清Lp(α)、TGF-β1水平影響

牛艷冬，張京慧，溫小軍，石志華

糖尿病腎病(diabetic nephropathies， DN)是一種由糖尿病導致的慢性腎臟疾病，約占終末期腎病患者的15%，臨床多表現為尿蛋白增多、腎小球血管受損和腎小球濾過率(eGFR)下降等，若不及時治療，后期會發展為尿毒癥，危及患者生命[1-6]。當前，臨床主要通過控制血壓、血糖和應用血管緊張素受體拮抗劑等方法治療DN[7-8]。替米沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類藥物，可通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)起到改善腎小球血流異常和保護腎臟功能的作用[9]。但由于DN發病機制復雜，單用替米沙坦治療效果欠佳[10]。骨化三醇是一種活性維生素D，可調節細胞內鈣離子濃度，改善機體免疫功能，延緩腎損傷[11]。本研究以96例早期DN為研究對象，觀察替米沙坦聯合骨化三醇及單用替米沙坦治療早期DN患者的臨床效果及對血清脂蛋白α[Lp(α)]、轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2020年2月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院收治的符合納入及排除標準的早期DN 96例，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組。觀察組51例，男29例，女22例；年齡45～68(53.48±7.21)歲；體質量指數(BMI)22～27(24.67±1.83)kg/m2；病程3～10(6.31±1.45)年；基礎疾病：高血壓病11例，冠心病8例。對照組45例，男25例，女20例；年齡40～65(54.64±6.83)歲；BMI 22～27(24.38±2.01)kg/m2；病程4～12(6.56±1.56)年；基礎疾病：高血壓病14例，冠心病5例。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合《臨床診療指南——腎臟病學分冊》[12]中有關DN的診斷標準，且均為早期(Mogensen分期為Ⅲ期，尿微量白蛋白30～300 mg/24 h)DN患者；②性別不限，年齡≥18歲；③近期未服用過影響本研究檢測指標的藥物；④患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。

排除標準：①臨床診斷為原發性腎臟疾病患者；②合并重要臟器功能障礙患者；③存在惡性腫瘤或自身免疫性疾病患者；④存在嚴重認知功能障礙，難以配合治療患者。

1.3治療方法 所有入選患者均接受常規低鈉、低脂、糖尿病飲食，調整生活方式并配合運動鍛煉，嚴格控制血糖。對照組給予替米沙坦治療，替米沙坦片(美卡素，國藥準字J20180016，德國勃林格殷格翰有限公司生產)每次40 mg，每日1次，于早餐前口服，連續治療3個月。觀察組給予替米沙坦聯合骨化三醇治療，替米沙坦用法及用量等同對照組，另給予骨化三醇軟膠囊(蓋三淳，國藥準字H20030491，正大制藥有限公司生產)每次0.25 μg，每日1次口服，連續治療3個月。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、腎功能指標[血肌酐(Scr)、血尿素(BUN)、eGFR]和血清Lp(α)、TGF-β1水平,以及治療期間不良反應發生情況。

1.5評估及檢測方法 ①臨床效果評估[13]：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白排泄率(UAER)和24 h UTP水平下降幅度>50%為顯效；臨床癥狀部分改善，UAER和24 h UTP水平下降幅度≤50%為有效；臨床癥狀未改善，各項指標無變化甚至有加重趨勢為無效。總有效=顯效+有效。②FPG、HbA1c和24 h UTP測定：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，取上清液低溫保存待測，FPG水平采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c應用HbA1c分析儀(DiaSTAT型，美國Bio-Rad公司)采用低壓液相色譜法測定。兩組均于治療前后排空膀胱后留取24 h尿液，測定24 h UTP。③腎功能指標檢測：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血進行離心處理(具體同FPG和HbA1c檢測)，后應用全自動生化分析儀(BS-280型，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產)采用電化學發光法檢測比較Scr和BUN水平；采用校正腎臟病飲食改良法估算比較eGFR，計算公式為eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203，女性在此基礎上乘以0.742[14]。④血清Lp(α)和TGF-β1水平檢測：兩組分別于治療前后抽取空腹靜脈血進行離心處理(具體同FPG和HbA1c檢測)，后應用全自動生化分析儀采用免疫比濁法檢測血清Lp(α)水平，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清TGF-β1水平。⑤不良反應發生情況：治療期間不良反應發生情況包括眩暈、惡心和腹痛、腹瀉。

2 結果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率為86.27%高于對照組總有效率66.67%，差異有統計學意義(χ2=5.203，P=0.023)，見表1。

2.2FPG、HbA1c和24 h UTP比較 治療前，兩組FPG、HbA1c和24 h UTP比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組FPG、HbA1c和24 h UTP均較治療前降低，差異有統計學意義(觀察組：t=3.871、P<0.001，t=8.984、P<0.001，t=6.633、P<0.001；對照組：t=2.173、P=0.032，t=3.929、P<0.001，t=3.978、P<0.001)。治療后，觀察組FPG、HbA1c和24 h UTP均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療前后FPG、HbA1c和24 h UTP比較

2.3腎功能指標比較 治療前，兩組腎功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組Scr和BUN較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統計學意義(觀察組：t=4.328、P<0.001，t=14.864、P<0.001，t=8.523、P<0.001；對照組：t=2.435、P=0.017，t=5.033、P<0.001，t=5.099、P<0.001)。治療后，觀察組Scr和BUN低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標比較

2.4血清Lp(α)和TGF-β1水平比較 治療前，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平均較治療前降低，差異有統計學意義(觀察組：t=9.246、P<0.001，t=10.303、P<0.001；對照組：t=3.885、P<0.001，t=5.691、P<0.001)。治療后，觀察組血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

2.5不良反應發生情況比較 治療期間，兩組均出現一定不良反應，其中觀察組出現眩暈3例，惡心4例，輕度腹痛和腹瀉2例，總不良反應發生率為17.65%(9/51)；對照組出現眩暈1例，惡心2例，輕度腹痛和腹瀉2例，總不良反應發生率為11.11%(5/45)。兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.820，P=0.365)。兩組發生的不良反應均可耐受，未行特殊治療，自行緩解，

表4 采用不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平比較

3 討論

DN作為一種糖尿病微血管病變，病情呈進展性，發病隱匿[15-18]。早期DN無明顯臨床表現，易被患者忽視，一旦出現大量蛋白尿，會導致病情急劇惡化[19-20]。因此，在早期對DN患者進行干預具有重要意義。RAAS活化、炎癥反應和血流動力學異常等在DN的發生和發展中發揮重要作用，可通過下調腎臟足細胞相關分子的表達，破壞腎小球濾過屏障，使腎功能出現損傷[3]。替米沙坦是一種ARB類藥物，可通過降低腎小球內高灌注狀態，改善eGFR，從而保護腎臟，延緩DN進展。骨化三醇具有降低炎性因子水平、抑制RAAS活化的作用，可改善腎臟足細胞的氧化應激，保護腎功能。已有研究表明，骨化三醇與ARB類藥物合用，可降低DN患者蛋白尿水平，減輕炎癥反應[21]，但有關替米沙坦聯合骨化三醇在早期DN治療中的應用臨床研究較少。

本研究觀察比較替米沙坦聯合骨化三醇及單用替米沙坦治療早期DN患者效果，結果顯示，治療后，觀察組總有效率為86.27%高于對照組總有效率66.67%，差異有統計學意義；治療后，觀察組FPG、HbA1c和24 h UTP均低于對照組，差異有統計學意義。提示替米沙坦聯合骨化三醇治療早期DN可進一步提高臨床效果，更好地改善患者血糖水平，降低蛋白尿水平。替米沙坦可抑制腎小球系膜細胞增殖，防止腎間質纖維化，并通過降低腎小球內壓改善蛋白尿水平。此外，替米沙坦被證實對胰島素敏感性具有一定作用，可降低患者血糖水平[22]。骨化三醇作為維生素D3的活性產物，參與炎癥反應和糖脂代謝等多種病理生理過程，可與替米沙坦發揮協同作用，進一步改善DN患者血糖、蛋白尿水平，促進DN患者恢復[23]。本研究觀察兩組腎功能指標，結果顯示，治療后，兩組Scr和BUN較治療前降低，eGFR較治療前升高；觀察組BUN和Scr低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統計學意義。提示替米沙坦聯合骨化三醇可改善早期DN患者腎功能，延緩其腎損傷。既往研究發現，RAAS活化與DN的發生和發展關系密切，RAAS活化會增加血管緊張素Ⅱ的分泌，從而改變腎小球內血流動力學，誘導腎小管間質損傷，最終導致腎小球硬化或間質纖維化[24]。替米沙坦聯合骨化三醇可能從以下方面改善早期DN患者腎功能：①替米沙坦通過控制患者血壓、抑制炎性因子產生及系膜細胞增殖等，減輕腎小球及腎小管的損傷；②骨化三醇可抑制巨噬細胞的聚集與核因子激活，從而減輕腎間質炎癥，防止間質纖維化；③骨化三醇可提高胰島素敏感性，降低患者血糖水平，從而改善機體高糖環境，延緩腎功能惡化；④骨化三醇可抑制腎素基因的表達，保護足細胞足突裂孔隔膜的完整性，降低腎功能損傷[25]。

Lp(α)是微血管病變的獨立危險因素，血清高Lp(α)水平可損傷腎小球毛細血管的內皮細胞、阻礙纖維溶解酶的形成，從而導致腎小球內壓升高，與DN的進展關系密切[26]；TGF-β1參與了腎小球硬化與間質纖維化的發生和發展，是纖維化的關鍵因子[27]。本研究結果顯示，治療后，兩組血清Lp(α)和TGF-β1水平均較治療前降低；觀察組血清Lp(α)和TGF-β1水平均低于對照組，差異有統計學意義。提示替米沙坦聯合骨化三醇治療早期DN患者在改善血清Lp(α)和TGF-β1水平方面優于單用替米沙坦，這也是其發揮腎功能保護作用的可能機制。本研究結果還顯示，治療期間，總不良反應發生率觀察組17.65%高于對照組11.11%，但兩組比較差異無統計學意義。提示替米沙坦聯合骨化三醇治療早期DN患者安全性較高，不會增加藥物相關不良反應。

綜上所述，替米沙坦聯合骨化三醇治療早期DN患者效果良好，可降低血糖、尿蛋白及血清Lp(α)、TGF-β1水平，改善腎功能，且安全性良好。