低能量Q開關1064nm激光聯合妥塞敏口服治療黃褐斑療效觀察

范向華 施偉偉 黃紅娟 施健 花志祥

[關鍵詞]低能量Q開關1 064nm激光;妥塞敏;黃褐斑嚴重程度指數;療效;黑素指數

黃褐斑的誘因較多，目前尚無針對黃褐斑的特效藥，激光是治療黃褐斑的有效手段。既往激光治療中的光常為塔尖形光，中央能量高，易造成皮膚損傷，而能量過低的激光常不能實現治療目的[1]。低能量Q開關1 064nm激光可被黑素部分吸收，進而有效避免激光能量過高所致的一系列不良反應，在各種色素沉著性疾病中具有良好應用效果[2]。除激光治療外，口服或外用藥物也是黃褐斑治療的常見手段。氨甲環酸（商品名妥塞敏）是一種蛋白酶抑制劑，可有效抑制酪氨酸酶活性，在減輕色素沉著，縮小斑片面積中也具有較好的臨床應用效果[3]。為探索不同的黃褐斑治療手段，研究低能量Q開關1 064nm激光聯合妥塞敏在黃褐斑中的臨床應用效果，筆者醫院開展如下研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準：①患者均符合《黃褐斑的診斷和療效標準》（中國中西醫結合學會皮膚病專業委員會色素病組制定）[4]中相關標準：a.面部有淡褐色至深褐色、邊界清楚的斑片，多呈對稱分布，無炎癥及磷屑表現;b.無明顯自覺癥狀;c.病情與季節變化有關;d.排除其他疾病所致色素沉著者;②均為女性;③入組前3個月內未接受過其他治療。

1.1.2 排除標準：①不能完成整個療程治療者;②術后不能有效防曬者;③合并白癜風、Riehl黑變病等其他色素性疾病者;④妊娠及哺乳期女性;⑤合并傳染性疾病者;⑥有血栓史或凝血功能異常者。

1.1.3 病例資料：采用隨機數字表法將筆者醫院2016年1月-2019年1月收治的90例黃褐斑患者均分為A組（低能量Q開關1 064nm激光+妥塞敏，n =30）、B組（低能量Q開關1 064nm激光，n =30）及C組（單獨服用妥塞敏，n =30），患者均同時滿足上述納入及排除標準。A組：年齡33～48歲，平均為（39.46±7.13）歲，病程0.6～9年，平均病程（4.23±1.03）年，皮損分型：面上部型8例，面下部型9例，蝶形型13例;B組：年齡32～50歲，平均為（40.16±6.63）歲，病程1～8年，平均病程（4.47±1.14）年，皮損分型：面上部型9例，面下部型5例，蝶形型16例;C組：年齡33～49歲，平均為（39.65±7.03）歲，病程1～8年，平均病程（4.56±1.35）年，皮損分型：面上部型11例，面下部型7例，蝶形型12例，三組患者一般資料比較無顯著性差異（P >0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 低能量Q開關1 064nm激光治療：A、B組患者均接受低能量Q開關1 064nm激光治療，采用MedLite C6激光治療儀（美國賽諾秀公司）。治療前，首先使用溫和中性潔面乳清潔患者皮膚，指導患者采用仰臥位，佩戴好防護罩。參數：波長1 064nm，頻率10Hz，光斑直徑6mm或8mm，能量密度2～3.3J/cm2，結合患者色斑、膚色、年齡等因素選擇合適的治療參數。激光手柄垂直，多次掃描皮損，至皮膚出現微紅，每周1次，治療10次為1個療程。激光治療后立即使用生理鹽水冷敷，緩解治療灼熱感，減輕局部組織損傷與痛感。治療期間叮囑患者停止服用避孕藥，停止使用祛斑產品、美白產品，嚴格使用防曬霜、避光。

1.2.2 妥塞敏治療：A組患者激光治療后服用氨甲環酸，C組患者單獨服用氨甲環酸（商品名妥塞敏，第一三共株式會社，國藥準字H20100674），兩組服用劑量、頻率及服藥療程一致，2次/天，250毫克/次，早晚服用，月經期停用，連續用藥10周。

1.3 觀察指標及療效判定標準：①分別于治療前與治療10周后，采用黃褐斑嚴重程度指數（mMASI）[5]評估皮損嚴重程度，得分與嚴重程度呈正比，mMASI=（D+H）×A，見表1;②治療10周后，邀請兩名專業皮膚科醫生根據患者治療前后面部數碼照片評估其皮損面積及治療效果，當兩者意見不統一時，由第三名醫生再評價，取結果一致者。判定標準：臨床治愈：肉眼可見色斑面積消退≥90%，顏色基本消失;顯效：肉眼可見90%>色斑面積消退≥60%，顏色明顯變淡;好轉：肉眼可見60%>色斑面積消退≥30%，顏色變淺;無效：肉眼可見色斑面積消退<30%，顏色變化不明顯;③黑素指數評估：分別于治療前、治療5周及10周后，采用德國MPA9皮膚多功能測試儀（Courage Khazaka公司生產）檢測患者皮損處黑素指數（MI）;④統計兩組治療期間不良反應：包括皮膚干燥、緊繃等不適感及面部紅斑與藥物不良反應;⑤隨訪1年，比較兩組黃褐斑復發狀況。

1.4 統計學分析：采用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計量資料以（x?±s）表示，兩組間均數資料行獨立樣本t 檢驗，同組治療前后均數資料行配對樣本t 檢驗，組內多時間點比較采用重復測量方差分析，檢驗有意義者，兩兩比較采用LSD-t 檢驗，計數資料用[n （%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后mMASI評分比較：治療前，三組mMASI評分比較無顯著性差異（P >0.05）;治療后，三組mMASI得分均較同組治療前顯著下降（P <0.05），且A組治療后mMASI下降值顯著大于B、C組（P <0.05），B、C兩組治療后mMASI下降值比較無顯著性差異（P >0.05），見表2。

2.2 三組療效比較：治療后，三組有效率比較無顯著性差異（P >0.05），見表3。典型病例見圖1。

2.3 三組皮損黑素指數變化比較：三組患者治療各時期皮損部位黑素指數值均顯著高于其正常皮膚（P <0.05），經治療后，三組黑素指數均較同組治療前顯著下降（P<0.05），三組患者治療前皮損黑素指數比較無顯著性差異（P >0.05），但A組治療5周及10周后，黑素指數均顯著低于B組、C組同時間段水平（P <0.05），B、C組治療后各時間段內皮損黑素指數比較無顯著性差異（P >0.05），見表4。

2.4 三組治療期間不良反應比較：A組、B組激光治療后，分別有5例、4例患者主述皮膚干燥、緊繃，加強補水后不適感消失， B 組、C 組治療后分別有3 例、4 例患者出現紅斑， 第2 天好轉。A 組未出現藥物相關不良反應， 三組治療不良反應發生率比較無顯著性差異（χ2=4.028，P >0.05）。

2.5 隨訪及復發情況比較：隨訪1年，A組3例患者黃褐斑復發，B組7例復發，C組8例復發，三組復發率比較無顯著性差異（χ2=2.917，P >0.05）。

3 討論

黃褐斑是臨床常見的色素增加性疾病，斑片多呈褐色或淡褐色，分布于額、眉、臉頰等部位，皮損部位多為面部，嚴重影響患者外觀[6]。目前，黃褐斑的致病原因尚不明確，多認為可能與內分泌、遺傳、紫外線及妊娠等多種因素相關，多種因素作用增強黑素細胞活性，加速黑色素形成是導致斑塊形成的主要病理機制[7]。治療黃褐斑主要以抑制黑素細胞活性，阻斷黑素顆粒形成，加速黑素顆粒降解為主要目標[8]。

黃褐斑的保守治療以有效防曬與應用脫色劑等為主，但以上療效欠佳，且易引起色素不均、炎癥后色素沉著及接觸性皮疹等不良反應[9]。隨著醫療技術的不斷發展，激光已成為治療各種皮膚病的常見手段。激光治療黃褐斑主要依靠選擇性光熱作用，其不會對周圍正常皮膚組織造成不良影響，黃褐斑黑素顆粒可選擇性吸收激光能量，黑素顆粒吸收能量后迅速膨脹、破裂，進而形成小碎片，小碎片可被巨噬細胞吞噬，經淋巴管或血管排泄掉，或傳送至角質層，經脫屑排泄[10]。激光治療后，隨著皮膚角質形成細胞不斷向表皮角質層上移，完成最終分化，胞體內黑素小體也不斷降解，并隨著皮膚組織的代謝最終脫落[11]。

由于黑素細胞內含有大量黑素顆粒，黑素顆粒吸收能量后，將損傷黑素細胞，損傷程度受到黑素小體含量、直徑及激光能量等因素的影響。故黃褐斑激光治療的起始能量應盡量低，治療過程中還應根據患者具體病情及皮膚條件及時調整治療參數[12]。既往激光治療光形狀多為塔尖形，存在能量尖峰，易造成黑素細胞損傷，形成色素沉著，而激光能量過低，又不能實現治療目標[13]。本研究選用低能量Q開關1 064nm激光，1 064nm波長的光可被黑素部分吸收，可有效避免短波長激光被黑素過度吸收所致的一系列不良反應。此外，低能量Q開關1 064nm激光光斑大，能量分布均勻，脈寬平穩，可有效避免中央激光峰能量過高所導致的皮膚損傷，且療效顯著，安全性高[14]。

本文A、B組患者經低能量Q開關1 064nm激光治療后，黃褐斑嚴重程度mMASI值均較其治療前顯著下降，且肉眼可見色斑面積縮小，治療有效率較高，治療期間，除少數患者出現皮膚緊繃、缺水等不適感及紅斑外，并無嚴重不良反應，提示低能量Q開關1 064nm激光治療安全性高。

氨甲環酸是一種蛋白酶抑制劑，化學結構為對氨甲基環乙烷羧酸，能競爭性抑制蛋白酶肽鍵水解催化，降低黑素蛋白合成量，進而減少黑色素形成，淡化黃褐斑[15]。有研究表明，經氨甲環酸有效成分作用后，纖溶酶可干擾黑素細胞與角化細胞之間的聯系，最終控制黑素細胞內黑色素產生[15]。C組單獨服用氨甲環酸，其療效與B組相似，提示單獨應用氨甲環酸與單獨應用低能量Q開關1 064nm治療黃褐斑的效果相似。

本文研究發現，在激光治療基礎上服用氨甲環酸可增強黃褐斑治療效果，且藥物安全性高，A組無患者出現藥物相關不良反應，B、C兩組均有少數患者出現藥物不良反應。此外，黃褐斑治療后極易復發，本文隨訪1年統計發現，A組復發率為10.00%，低于B組的23.33%與C組的26.67%，但三組復發率比較無統計學意義，可能與本文研究樣本過小相關。

綜上所述，單獨應用妥塞敏及低能量Q開關1 064nm激光在治療黃褐斑中的療效相似，但兩者聯合能有效增強治療效果，且藥物安全性高。