老年腫瘤患者合并術后認知功能障礙的影響因素及診斷防治策略

邊志民

[國家癌癥中心（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院）綜合科，北京100021]

目前國際衛(wèi)生組織對術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction,POCD）并未進行明確定義，一般是指患者在手術或麻醉后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、認知功能障礙、人格改變、記憶受損等，常見于接受重大手術、急診手術的患者，主要發(fā)生在術后1～7 d，通常持續(xù)15 d 左右。POCD 以老年患者多見，在中青年患者中也時有報道。老年腫瘤患者由于高齡、特殊的腫瘤病理生理狀態(tài)、術前輔助放化療、手術較大等因素，術后更容易合并POCD。術后發(fā)生POCD 不僅延長住院時間，增加治療費用，而且還會增加并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，嚴重者可導致患者判斷功能、語言功能下降或喪失，發(fā)生性格、人格改變等，甚至有發(fā)展為癡呆的可能，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。

目前國際上對POCD 的評估及診斷無統(tǒng)一標準，常用一些神經(jīng)心理學測試進行估判。由于大部分POCD 患者臨床癥狀出現(xiàn)時間相對較晚，且患者意識水平一般正常，有的患者可在出院后發(fā)病，故難以早期發(fā)現(xiàn)[2]。本文綜合評述了老年腫瘤患者術后并發(fā)POCD 的常見誘因、病理生理改變、臨床表現(xiàn)、診斷要點、治療及預防等，以期增加對老年腫瘤患者術后POCD 的了解，提前識別POCD，最大限度地減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 老年惡性腫瘤的特點

1.1 老年惡性腫瘤的流行病學特征

惡性腫瘤的發(fā)病率隨著年齡增長而明顯升高，所以老年人惡性腫瘤發(fā)病率比中青年患者高。因為老年人容易合并高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等內(nèi)科疾病，病情復發(fā)合并癥多，所以老年人患惡性腫瘤預后較差[3]。國外流行病學數(shù)據(jù)表明老齡化是腫瘤最大的單一危險因素，在美國約60%的腫瘤患者為65 歲及以上人群，70%的腫瘤患者伴死亡者為老年人群[4-5]。我國社會進入轉型期，經(jīng)濟、社會、環(huán)境和生活方式發(fā)生了明顯改變，人口老齡化進程加快，老年腫瘤發(fā)生率和病死率也逐漸升高[6]。

1.2 老年惡性腫瘤的臨床特點

①腫瘤生長一般較慢：②癥狀不典型，再加上老年人反應不靈敏，發(fā)現(xiàn)時相當一部分已是腫瘤晚期；③容易發(fā)生骨轉移；④常常合并其他內(nèi)科疾病，累及多個系統(tǒng)及器官；⑤常伴發(fā)營養(yǎng)不良現(xiàn)象，晚期甚至出現(xiàn)惡液質(zhì)[7]。

2 老年腫瘤患者POCD的致病因素

POCD 的病因及機制尚未完全清楚，可能是多種因素共同作用的結果，包括年齡、教育水平、心臟手術、二次手術、術中出血量、麻醉時間、術后感染及并發(fā)癥等。全身麻醉藥的選擇也被認為與術后認知功能下降相關[[8]。

多個研究表明年齡是POCD 的獨立危險因素，年齡越大發(fā)生POCD 的可能性就越大。絕大多數(shù)腫瘤與年齡呈正相關，在一定范圍內(nèi)年齡越大，患腫瘤的風險越高。而老年惡性腫瘤由于不容易早期發(fā)現(xiàn)，分期較晚，腫瘤負荷大，手術及麻醉時間往往較長，手術創(chuàng)傷大，容易發(fā)生POCD[9]。另外更多研究發(fā)現(xiàn)，受教育程度越高的患者在治療過程中就會更加配合，而受教育程度較低的患者配合差，相對而言就更容易發(fā)現(xiàn)POCD。

有資料表明，老年人、麻醉方式、麻醉時間、藥物選擇、二次手術、教育程度、術后感染及并發(fā)癥發(fā)生等是術后7 d POCD 發(fā)生的危險因素[10-11]。老年人、受教育程度低、無明顯后遺癥的腦血管意外及術中麻醉深度是術后3 個月POCD 發(fā)生的危險因素[12]。李艷瓊等[13]回顧性分析了263 例全身麻醉下進行胃腸腫瘤根治術的老年患者，對其術后早期POCD 危險因素進行分析。結果顯示患者年齡、受教育程度、術前合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、糖尿病、術中低血壓、住院時間等方面是老年胃腸腫瘤根治術患者全身麻醉術后早期POCD 的主要危險因素。

郭亮[8]總結擇期行惡性腫瘤根治術的老年患者300例，行多因素Logisic回歸分析結果顯示，年齡>75歲、麻醉及手術時間>4 h、術中出血量>500 m1、術中輸血、術后切口感染是術后7 d POCD 的獨立危險因素。另外對100 例老年消化道腫瘤手術患者的多因素Logistic 回歸分析結果顯示，年齡>75 歲和術前奧沙利鉑化療是術后7 d POCD 的獨立危險因素。認為老年腫瘤患者術前使用奧沙利鉑化療可導致術后早期POCD 發(fā)生率升高、住院時間延長。

麻醉方式、麻醉藥物、麻醉深度與POCD 的發(fā)生有密切關系，但說法不一。椎管內(nèi)麻醉或椎管內(nèi)麻醉復合全身麻醉可能降低術后早期POCD 發(fā)生率，其原因可能與術中全麻藥使用量減少有關[14]。另外，全身麻醉藥物選擇對術后早期POCD 有一定影響，但長遠看是否影響患者認知功能還沒有結論。關于術中麻醉深度與POCD 的發(fā)生有較大分歧，但多數(shù)臨床研究表明術中麻醉深度與POCD 發(fā)生有一定相關性。有研究報道[8]擇期全身麻醉下行惡性腫瘤根治手術的老年患者200 例，按不同麻醉深度分組，認為麻醉深度維持在適宜范圍（BIS 值40～60）可減輕術后早期認知功能損害程度，促進老年腫瘤患者術后康復。

3 對老年腫瘤患者POCD 的診斷和評估方法

POCD 通常由術前與術后的對比判斷可知，但目前尚無統(tǒng)一的評估方法?，F(xiàn)有研究中主要分為POCD 篩查和專業(yè)的神經(jīng)心理學測試[15]。

3.1 POCD篩查

主要包括簡易精神狀態(tài)評價（mini-mental state examination,MMSE）量表和蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment,MoCA）量表15]，這兩個量表因簡便易行，所以在臨床上被廣泛使用。

3.1.1 MMSEMMSE 量表可有效評估患者認知功能障礙程度，反映患者整體認知能力的偏差和障礙，是目前影響力最大的標準化智力狀態(tài)檢查工具之一。該量表主要從記憶力、定向力、語言能力、計算力、執(zhí)行能力和視空間能力6 個維度進行評估，總分為30 分，判定標準為：文盲組17 分、小學組20 分、中學及以上組26 分，低于上述界線分數(shù)為認知功能受損。

3.1.2 MoCAMoCA 量表來源于臨床經(jīng)驗，并在MMSE 量表基礎上形成，可更精確地評定輕度認知功能障礙。該量表分為視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等方面的評估，總分為30 分，>25 分為正常，18～25 分為輕度認知功能障礙，10～17 分為中度認知功能障礙，<10 分為重度認知功能障礙。其中，如果教育年限<12年，則可在總測試結果上加1 分。

3.2 專業(yè)的神經(jīng)心理學測試

由于臨床上認知功能障礙篩查不能滿足所有患者的需要，還需要另外的專業(yè)的神經(jīng)心理學測試。主要評估工具包括評估注意力的數(shù)字警覺測試、連線測驗、評估流暢性的控制語言聯(lián)想測驗、圖形流暢性測試，以及評估記憶力的Rey-Osterrieth復雜圖形測試、霍普金斯語言學習測驗等。這些評估手段能幫助臨床工作者提高對POCD 的認識。

4 老年腫瘤患者POCD的預防及治療

老年腫瘤患者年齡偏大，腫瘤負荷大，分期偏晚，合并癥多，如不注意容易發(fā)生POCD。目前尚無公認有效的預防及治療POCD 的標準方案，所有針對老年腫瘤患者POCD 的預防和治療的研究尚處于起步階段。

4.1 老年腫瘤患者POCD的預防

有研究者認為術前給予右美托咪定能有效降低POCD 的發(fā)生率。右美托咪定是一種具有高選擇性的新型α-腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的作用，術前給予右美托咪定能夠降低NSE、S100β 蛋白及TNF-α 等炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應，從而減少患者的應激反應[16]。動物實驗表明，右美托咪定可抑制手術創(chuàng)傷所致的海馬炎癥反應，且右美托咪定可有效改善大鼠術后認知功能[17]。李安超選擇擇期行腹腔鏡結直腸腫瘤根治術老年患者60 例，術前給予地塞米松10 mg 靜脈推注，發(fā)現(xiàn)可明顯改善術后老年患者的認知功能，減輕患者腦組織損傷，并且不增加術后吻合口瘺、傷口延遲愈合等并發(fā)癥的發(fā)生率[18]。徐華陽等[19]通過120 例老年胃腸腫瘤患者術前應用地塞米松觀察術后POCD 的發(fā)生情況，亦得出同樣的結論。所以推測地塞米松可以通過抑制皮質(zhì)醇過度產(chǎn)生、抑制肥大細胞脫顆粒，從而控制神經(jīng)炎癥反應，進而減少POCD 的發(fā)生。付征等[20]在術前及術后給予老年胃癌患者烏司他丁，亦證實了烏司他丁可以夠改善老年患者術后認知功能障礙，同時也能夠降低術后血清S100β 蛋白的水平，對患者的腦組織起到保護作用。我國傳統(tǒng)醫(yī)學尤其是針灸對POCD 的防治可能具有一定作用。依據(jù)“病變在腦，首取督脈”的傳統(tǒng)中醫(yī)理論，唐屹等麻醉誘導前30 min 運用電針刺激患者雙側百會、神庭穴，發(fā)現(xiàn)電刺激以上穴位可提高老年結直腸癌手術患者術后MMSE 評分，降低POCD 的發(fā)生率[21]。

4.2 老年腫瘤患者POCD的治療

包括非藥物治療及藥物治療。非藥物治療主要指認知康復鍛煉。GEHRING 等[22]對認知康復鍛煉的內(nèi)容進行了總結，其主要包括以下5 種方式：①改變環(huán)境使患者減少對認知能力的依賴；(②指導患者使用外部輔助工具和技術從而彌補其認知功能缺陷；③進行專業(yè)的訓練使其形成內(nèi)部策略，從而幫助患者保持專注，增強記憶力；④在專業(yè)人員的指導下反復訓練某一領域的認知能力，不斷“重復刺激”達到訓練效果；⑤針對神經(jīng)功能、認知功能缺陷以及這些缺陷對患者日常生活造成的影響進行心理輔導和教育。目前POCD 尚無統(tǒng)一的藥物治療標準，應用較多的主要分中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮類藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑類藥物3 大類。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物以哌甲酯和阿莫達非尼為代表，乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物以多奈哌齊為代表，NMDA 受體拮抗劑類藥物以鹽酸美金剛為代表。除上述藥物外，還包括一些新興藥物，如環(huán)氧酶-2抑制劑、他汀類藥物、鎮(zhèn)靜藥物、局部麻醉藥物等，但均處于初期研究階段[15]。

5 展望

老年腫瘤患者由于病情復雜，手術難度大，麻醉時間較長，術后較容易發(fā)生POCD，又因老年人反應較遲鈍，發(fā)生POCD 后不易察覺，隱匿性強。關于老年腫瘤患者POCD 的研究尚不完善，缺乏統(tǒng)一的診斷排除標準，預防和治療也尚處于臨床研究階段，需要老年醫(yī)學科、腫瘤科、麻醉科、外科等科室互相協(xié)作，多做一些多中心的前瞻性的隨機對照研究，對老年腫瘤患者術后的認知功能改變能夠早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，從而提高圍手術期安全，提高老年腫瘤患者的術后生活質(zhì)量。