新型降糖藥物對2型糖尿病患者的腎臟獲益及應用前景

楊光燃

糖尿病腎病2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是患者常見微血管并發癥之一，也是我國終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）患者的常見病因；據統計，我國糖尿病腎病患病率為20%～40%［1］。中國慢性腎臟病多中心隊列研究發現，18.14%的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者合并糖尿病［2］；另有研究表明，糖尿病相關CKD已超過腎小球腎炎相關CKD而成為在我國三級醫院住院的城市CKD患者的首位病因［3］。

大量臨床研究表明，高血糖、高血壓等是糖尿病腎病的危險因素，而降糖治療可有效延緩T2DM患者糖尿病腎病的發生和發展。近十余年來，降糖藥物的研發取得重大進展，多種新型降糖藥物陸續上市，其中二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖共轉動蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑已顯示出降糖作用之外的腎臟保護作用，并被相關臨床指南或專家共識推薦。筆者結合最新指南及臨床試驗總結、分析了新型降糖藥物對T2DM患者的腎臟獲益，以期為臨床更好地應用新型降糖藥物提供參考。

1 DPP-4抑制劑

GLP-1主要以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，而DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4來減少GLP-1在體內的失活、提高內源性GLP-1含量。目前已在國內上市的DPP-4抑制劑包括利格列汀、沙格列汀、西格列汀、維格列汀、阿格列汀［1］，其中除利格列汀外，其他DPP-4抑制劑75%以上經腎臟排泄，而由于CKD患者常存在腎小球濾過功能下降，因此臨床應用DPP-4抑制劑時需注意根據患者估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）調整劑量；利格列汀僅有5%經腎臟排泄，CKD 1～5期患者均無需根據eGFR 調整劑量［4］。

2019年發表的CARMELINA研究［5］是一項關于利格列汀的國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共納入6 979例有心血管高風險〔有血管性疾病（包括冠狀動脈疾病、卒中或周圍血管疾病）且尿白蛋白/肌酐比值（urine-albumin creatinine ratio，UACR）＞30 mg/g〕和腎病高風險〔eGFR介于46～75 ml·min-1·（1.73 m2）-1且 UACR＞200 mg/g或eGFR 介于 15～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的 T2DM患者并隨機給予利格列汀或安慰劑治療，主要終點事件是首次發生心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，次要終點事件是腎臟復合終點事件，即首次發生ESRD、腎病性死亡、持續性eGFR降低≥40%；結果顯示：利格列汀與安慰劑相比雖可有效延緩蛋白尿分類的進展（如從正常蛋白尿進展為微量或大量蛋白尿、微量白蛋白尿進展為大量蛋白尿），但并未降低腎臟復合終點事件發生風險。

針對4項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的匯總分析結果顯示，利格列汀聯合血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑治療24周可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平，且不受收縮壓和糖化血紅蛋白水平影響，但治療前后eGFR變化無臨床意義［6］；針對13項隨機對照試驗的匯總分析結果顯示，利格列汀治療可使T2DM患者臨床相關腎臟不良事件發生風險降低16%［7］。MARLINA-T2D研究［8］是針對利格列汀的首個旨在探討在常規治療基礎上使用利格列汀對T2DM合并蛋白尿患者腎病影響的隨機、安慰劑對照、前瞻性臨床試驗，共納入360例糖化血紅蛋白介于6.5%～10.0%、eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1且 UACR 介于 30～3 000 mg/g的T2DM患者，但結果未發現利格列汀能降低T2DM合并蛋白尿患者尿白蛋白水平。

研究設計、治療時間及入選人群的不同等均可能是導致上述研究結果不一的原因：CARMELINA研究［5］的主要終點事件是心血管事件而非腎臟事件，兩項匯總分析納入的隨機對照試驗的主要終點事件亦非UACR改變或腎臟終點事件［6-7］；CARMELINA研究［5］中位治療時間為 1.9年，MARLINA-T2D研究平均治療時間為24周［8］；在CARMELINA研究［5］中，38.2%的采用利格列汀治療的患者UACR≥300 mg/g，41.9%的患者UACR介于30～300 mg/g，UACR＜30 mg/g者占19.9%，而在 MARLINAT2D研究［8］中，19.4%的采用利格列汀治療的患者UACR≥300 mg/g，74.4%的患者UACR介于30～300 mg/g，UACR＜30 mg/g者僅占6.2%。

此外，SAVOR-TIMI 53研究［9］通過對隨機接受沙格列汀或安慰劑治療的16 492例T2DM患者腎臟結局進行分析發現，即使患者尿白蛋白水平正常，沙格列汀也具有減少蛋白尿的作用，但其與安慰劑對eGFR的影響是相似的；一項納入120例合并高血壓、蛋白尿（UACR介于30～3 000 mg/g）的T2DM患者的單中心研究結果顯示，在接受穩定劑量腎素-血管緊張素系統抑制劑基礎上給予沙格列汀和維格列汀治療12周均可有效降低患者UACR［10］。

一項針對47例T2DM患者的初步研究發現，維格列汀治療8周可有效降低患者UACR［11］。一項關于西格列汀對T2DM患者尿白蛋白水平影響的單中心研究發現，西格列汀治療6個月后可降低患者尿白蛋白水平，但eGFR無明顯變化［12-13］；TECOS研究［14］是一項關于西格列汀的心血管結局試驗（cardiovascular outcomes trial，CVOT），結果卻未發現西格列汀能降低T2DM患者臨床相關腎臟不良事件發生風險。另有研究發現，61例T2DM患者UACR經阿格列汀治療12周后較治療前降低［15］。目前尚缺乏關于DPP-4抑制劑的以腎臟結局為主要終點事件的大型、多中心、隨機對照臨床試驗。

2 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑主要通過抑制腎小管SGLT-2而降低腎糖閾、促進尿葡萄糖排泄，進而達到降低血糖的作用。目前已被我國批準的可在臨床使用的SGLT-2抑制劑包括卡格列凈、達格列凈、恩格列凈［1］，其中卡格列凈是首個完成以腎臟結局為主要終點事件研究的SGLT-2抑制劑。

CREDENCE研究［16］發表于2019年，是一項關于卡格列凈腎臟結局的隨機對照試驗，共納入4 401例合并 CKD〔eGFR 介于 30～90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于300～5 000 mg/g〕的T2DM患者并以復合性ESRD〔包括腎透析、腎移植、持續性eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血肌酐倍增、腎病性或心血管性死亡〕為主要終點事件，結果顯示：卡格列凈與安慰劑相比可使患者包括ESRD、血肌酐倍增、腎病性死亡在內的腎臟特異性終點事件發生風險降低34%，使ESRD發生風險降低32%，并可降低尿白蛋白水平，延緩eGFR下降。基于卡格列凈的CVOT即CANVAS研究次要復合終點事件（全因死亡、心血管性死亡、蛋白尿進展、復合性心血管性死亡和因心力衰竭住院）進行的分析雖未發現統計學差異，但通過對腎臟特異性終點事件進行分析發現，卡格列凈可使T2DM患者蛋白尿分類進展風險降低27%，使包括持續性eGFR下降、腎臟替代治療或腎病性死亡在內的復合終點事件發生風險降低40%［17］。

DAPA-CKD研究［18］發表于2020年9月，是一項針對4 304例糖尿病和非糖尿病CKD〔eGFR介于 25～75 ml·min-1·（1.73 m2）-1，UACR 介 于 200～5 000 mg/g〕患者進行的隨機對照臨床試驗，主要終點事件是持續性eGFR下降≥50%、ESRD、腎病性或心血管性死亡，結果顯示：無論有無糖尿病，達格列凈與安慰劑相比均可使CKD患者復合性終點事件發生風險降低39%，使腎臟特異性終點事件（持續性eGFR下降≥50%、ESRD和腎病性死亡）發生風險降低44%。DECLARE-TIMI 58［19］是關于達格列凈的CVOT，納入的是合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或多重危險因素的eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者，次要心腎復合終點包括持續性eGFR下 降 ≥ 40% 且低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1、ESRD〔腎透析時間≥90 d、腎移植、持續性eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、心血管性或腎病性死亡〕，研究結果顯示：無論有無動脈粥樣硬化性心血管疾病，達格列凈與安慰劑相比均可有效預防糖尿病腎病并延緩糖尿病腎病進展，并可使腎臟特異性終點事件發生風險降低47%，持續性eGFR下降≥40%且低于 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1發生風險降低46%，ESRD或腎病性死亡風險降低59%。

DELIGHT研究［20］是一項隨機、雙盲、國際性、多中心研究，共納入461例T2DM合并中重度CKD患者〔UACR介于30～3 500 mg/g，eGFR介于 25～75 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者并在血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療基礎上加用達格列凈單藥或聯用沙格列汀，結果顯示：與安慰劑比較，達格列凈單藥或聯用沙格列汀均可有效降低T2DM合并中重度CKD患者UACR，其中治療24周時采用達格列凈單藥治療者平均UACR降低21%，而采用達格列凈聯合沙格列汀治療者平均UACR降低38%，提示在血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療基礎上加用達格列凈單藥即可有效降低T2DM合并中重度CKD患者尿白蛋白水平，而聯用達格列凈與沙格列汀則可更好地降低其血糖和尿白蛋白水平。

EMPA-REG OUTCOME研究［21］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際性、多中心CVOT，共納入7 020例合并心血管疾病且eGFR＞30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者并在常規治療基礎上給予安慰劑或恩格列凈治療，結果顯示：與安慰劑相比，在常規治療基礎上加用恩格列凈可使合并心血管疾病且 eGFR＞30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者腎臟替代治療風險降低55%，使血肌酐倍增風險降低44%，使腎臟終點事件〔新發腎病或腎病進展（進展為大量蛋白尿即UACR≥30 mg/g、血肌酐倍增、腎臟替代治療或腎病性死亡）〕發生風險降低39%，使新發蛋白尿（UACR≥30 mg/g）發生風險降低38%；進一步對EMPA-REG OUTCOME研究中的UACR進行分析發現，無論存在微量白蛋白尿（UACR介于30～300 mg/g）還是大量蛋白尿（UACR＞300 mg/g），恩格列凈與安慰劑相比均能降低合并心血管疾病的T2DM患者尿白蛋白排泄［22］。目前，關于恩格列凈對糖尿病和非糖尿病CKD患者腎臟結局影響的研究——EMPA-KIDNEY研究正在進行中。

綜上，SGLT-2抑制劑可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平及包括eGFR持續性下降、血肌酐倍增、ESRD、腎病性死亡在內的腎臟復合終點事件發生風險［16，18，21，23-24］。中華醫學會糖尿病學分會、中華醫學會內分泌學分會于2020年發布的《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》推薦T2DM合并CKD患者（不論糖化血紅蛋白是否達標）聯合應用SGLT-2抑制劑以改善腎臟結局［25］；《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦二甲雙胍和SGLT-2抑制劑作為糖尿病合并CKD患者的一線降糖藥物［26］；2021年美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）指南推薦 eGFR ≥ 30 ml·min-1·（1.73 m2）-1和UACR≥300 mg/g的糖尿病腎病患者應用SGLT-2抑制劑［27］。

需要注意的是，雖然《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》和2021年ADA指南均指出 eGFR ≥ 30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者可以使用SGLT-2抑制劑［26-27］，但2020年發布的《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》和2019年發布的《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019年更新版）》并不推薦eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患者使用 SGLT-2抑制劑［4，25］，因此臨床應用 SGLT-2抑制劑時也需根據T2DM患者eGFR調整劑量［4］，其中eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不受限制，45 ml·min-1·（1.73 m2）-1＜eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者需減量，eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推薦使用［4，25］。

3 GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑主要通過激動GLP-1受體而以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空，同時可通過中樞性食欲抑制而減少進食量［1］。目前已在國內上市的GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、利司那肽、艾塞那肽、貝那魯肽、注射用艾塞那肽微球、阿必魯肽、聚乙二醇洛塞那肽等。

基于利拉魯肽的CVOT——LEADER研究（n=9 340）［28］次要腎臟終點事件（新發持續性大量蛋白尿、持續性血肌酐倍增、ESRD、腎病性死亡）進行的分析發現，利拉魯肽與安慰劑相比能有效延緩具有心血管高風險的T2DM患者糖尿病腎病的發生和發展，并可使腎臟復合終點事件發生風險降低22%，新發持續性大量蛋白尿發生風險降低26%，但ESRD及血肌酐倍增發生風險未見明顯降低。

REWIND研究［29］是一項針對度拉糖肽的隨機對照試驗，共納入9 901例T2DM患者，主要終點事件是首發非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管性死亡；基于REWIND研究［29］次要終點事件中的腎臟復合終點事件（新發大量蛋白尿即UACR＞33.9 mg/mmol、持續性eGFR下降≥30%、慢性腎臟替代治療）進行的分析發現，與安慰劑相比，度拉糖肽可使既往發生過心血管事件或有心血管危險因素的T2DM患者腎臟復合終點事件發生風險降低15%，新發大量蛋白尿發生風險降低23%，持續性eGFR下降≥30%發生風險降低11%，但慢性腎臟替代治療風險未見明顯降低。

針對司美格魯肽的CVOT——SUSTAIN-6研究［30］通過對3 297例T2DM患者隨機給予司美格魯肽或安慰劑治療兩年發現，司美格魯肽與安慰劑相比能有效降低T2DM患者新發腎病發生率或腎病進展率。

針對利司那肽的 CVOT即 ELIXA 研 究［31］（n=6 068）中腎臟結局進行的探索性分析發現，利司那肽與安慰劑相比可有效降低近期有冠狀動脈事件及大量蛋白尿的T2DM患者蛋白尿的進展，但eGFR下降情況差異無統計學意義，同時微量白蛋白尿者與正常蛋白尿者UACR降低情況差異亦無統計學意義。

需要指出的是，LEADER、REWIND、SUSTAIN-6、ELIXA研究雖然均是隨機對照試驗、CVOT，但均非腎臟結局研究。FLOW研究是以腎臟結局為主要終點事件的關于司美格魯肽對糖尿病和CKD患者影響的隨機對照試驗，目前正在進行中。

AWARD-7研究［32］是一項旨在比較度拉糖肽與甘精胰島素在合并中重度CKD（CKD 3～4期）的T2DM患者中有效性的隨機對照試驗，共納入577例患者，次要終點事件涉及eGFR、UACR，結果顯示：度拉糖肽（1次/周）除具有降糖作用外，還可延緩患者eGFR下降。一項針對13例T2DM伴微量白蛋白尿患者的研究發現，艾塞那肽治療15周可有效降低患者24 h尿白蛋白水平，且這種作用并不完全依賴于血糖控制［33］。IMAMURA等［34］研究結果顯示，23例T2DM伴糖尿病腎病患者在應用腎素-血管緊張素系統抑制劑基礎上使用利拉魯肽治療12個月后UACR降低，eGFR下降速度延緩，提示利拉魯肽可能成為治療糖尿病腎病的潛在藥物。

目前，關于GLP-1受體激動劑的以腎臟結局為主要終點事件的大型前瞻性隨機對照試驗正在進行中，但相關CVOT進行的探索性分析已發現GLP-1受體激動劑可改善蛋白尿［23-24，28-31］。《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應用專家共識》推薦T2DM合并CKD患者不論糖化血紅蛋白是否達標，若無禁忌則均應加用SGLT-2抑制劑，但若患者不能使用SGLT-2抑制劑則建議選擇具有腎臟獲益證據的GLP-1受體激動劑［25］；《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦經二甲雙胍和SGLT-2抑制劑治療后血糖仍不能達標的T2DM合并CKD患者應用GLP-1受體激動劑［26］；2021年ADA指南推薦GLP-1受體激動劑用于糖尿病腎病患者［27］。

需要注意的是，T2DM患者應用GLP-1受體激動劑時同樣需根據eGFR調整劑量［35］，如約6%的利拉魯肽經腎臟排泄，eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用；艾塞那肽、利司那肽均以腎臟排泄為主，eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用［35］。

4 小結與展望

隨著新型降糖藥物不斷上市及越來越多的隨機對照試驗結果公布，臨床治療糖尿病腎病有了更多選擇，且已有國內外指南對新型降糖藥物在T2DM合并CKD患者中的應用進行了推薦。目前，多項關于新型降糖藥物的以腎臟結局為主要終點事件的大型隨機對照試驗正在進行中，相信隨著其研究結果公布及對新型降糖藥物改善CKD患者腎臟結局作用機制的深入研究將為臨床治療T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的藥物選擇方面的新證據，但由于T2DM合并CKD患者eGFR會出現不同程度的降低、eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者應用新型降糖藥物可能會出現藥動學和藥效學改變，因此選擇新型降糖藥物改善T2DM合并CKD患者腎臟結局時還應確保其安全性，并注意在使用過程中監測不良反應的發生。

本文無利益沖突。