HNF1B基因變異所致早發性糖尿病合并腎發育不良1例并文獻復習*

李 洋，何金花，胡慶山,張莉莉，杜 蒙，鄭盼盼，吳朋飛，劉贊朝△

(河北省石家莊市第二醫院：1.河北省糖尿病基礎醫學研究重點實驗室；2.特殊糖尿病科；3.糖尿病足科 050081)

腎囊腫和糖尿病綜合征(RCAD)，又稱青年人中的成年發病型糖尿病5型(MODY5)，是一種由肝細胞核因子1β基因(HNF1B)異常引起的常染色體顯性遺傳病，主要表現為由腎臟發育異常引起的非糖尿病性腎臟疾病和糖尿病。該類患者腎臟疾病表現差異較大，除腎囊腫還包括先天性腎臟畸形、單側腎缺如等，并多伴早發糖尿病。該類病例較易誤診，現總結石家莊市第二醫院收治的1例符合MODY5臨床表現的早發性糖尿病合并腎發育不良家系，并進行文獻復習。

1 病例資料

患者，女性，12歲，9歲時因發熱就診于當地社區衛生院，化驗隨機指尖血糖14.6 mmol/L，尿葡萄糖4+，尿酮體1+，無明顯“三多一少”癥狀，給予抗生素靜脈滴注后體溫降至正常，隨后針對糖代謝異常進一步檢查，空腹靜脈血糖8.60 mmol/L，糖化血紅蛋白7.9%，空腹胰島素15.42 μIU/mL，空腹C肽2.83 ng/mL，診斷為糖尿病，患者自行調整飲食、餐后運動控制血糖，空腹血糖波動于6～8mmol/L，餐后2 h血糖波動于5～12 mmol/L。2019年10月11日患者無明顯誘因出現全身乏力，伴多尿、口干、多飲，體重下降約3 kg，檢測空腹血糖20 mmol/L左右，餐后2 h血糖28 mmol/L，為求進一步診治于本院住院治療。患者父母身體健康，有一健康的雙胞胎哥哥，生長發育及智力均正常。患者身高152 cm，體重44.0 kg，BMI 19.0 kg/m2。

輔助化驗及檢查：空腹靜脈血糖21.22 mmol/L；電解質：鈉離子130.50 mmol/L，鉀離子5.07 mmol/L，鈣離子3.20 mmol/L，氯離子91.80 mmol/L，鎂0.75 mmol/L，磷1.22 mmol/L；血氣分析：酸堿度7.26，碳酸氫根20.00 mmol/L，堿剩余-5.00 mmol/L，氧飽和度94%；血脂：三酰甘油28.69 mmol/L，膽固醇 12.54 mmol/L，高密度脂蛋白 3.06 mmol/L，低密度脂蛋白3.49 mmol/L，極低密度脂蛋白5.74 mmol/L；尿素氮11.30 mmol/L，肌酐98.00 μmol/L。糖化血紅蛋白17.1%；空腹胰島素4.59 μIU/mL，空腹C肽1.37 ng/mL；胰島素抗體、抗胰島細胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體陰性。尿常規：尿糖4+，尿酮體2+，尿蛋白+-。泌尿系超聲：右腎囊腫、右腎實質增強、左腎缺如，進一步行雙腎CT檢查：右腎囊腫，左腎缺如。

基因檢測：經醫院倫理委員會批準及患者家屬同意，抽取患者及其父母、雙胞胎哥哥的靜脈血2 mL進行全外顯子組測序，測序結果在患者HNF1B基因的2號外顯子上發生了1個單堿基雜合變異(HNF1B:NM_000458:exon2:c.494G>A:p.R165H)，該變異未在患者父母及哥哥中檢出，針對該變異位點對該家系進行Sanger測序驗證，確定該變異為患者新發突變。

2 討 論

人HNF1B位于染色體17q12，包含9個外顯子，全長約23.8 kb，編碼轉錄因子HNF1β，表達于人體內多個器官，主要包括肝、腸、胰腺、腎和泌尿生殖道，發揮組織特異性基因表達調控作用；同時HNF1β對胚胎存活也至關重要，并參與β細胞轉錄因子網絡[1-2]。HNF1B基因變異是腎臟畸形最常見的遺傳原因，在1997年被確定為糖尿病的致病基因[3]。HNF1B基因變異患者中大約50%是由于17q12染色體微缺失導致的HNF1B基因整體缺失[4]。此外還包括錯義突變、無義突變、移碼突變等。通過檢索ClinVar和UniProt數據庫發現，HNF1β已明確的致病錯義突變(missense mutation)多集中在DNA結合域中的POU-Specific結構域和POU-H。本例患者檢出變異為R165H，即編碼的HNF1β蛋白質肽鏈的第165位氨基酸由Arg變異為了His。該變異位于轉錄因子HNF1β的POU-Specific結構域，屬DNA結合區域。

BARBACCI等[5]在體外功能研究中發現，與野生型HNF1β相比，R165H突變型導致其DNA結合能力下降40%～60%，但依然保留著較強的DNA結合能力和相似的序列特異性；同時該研究發現R165H突變型也未影響HNF1β蛋白質穩定性和細胞定位；雖然R165H突變型對HNF1β的DNA結合能力影響較小，但其反式激活能力卻嚴重降低(僅為野生型的9%)，這可能是由于R165H影響了HNF1β與輔蛋白CBP(CREB-Binding protein)的相互作用，導致HNF1β無法正常行使轉錄因子的功能活性。

HNF1B基因突變以常染色體顯性遺傳，此前歐洲研究顯示患者中超過50%的HNF1B基因異常為新發突變[6-7]，患者的臨床異質性較大，從單一的MODY5表現或腎臟受累到多器官疾病[8]。本例患者無家族史，為新發R165H變異，表現為嚴重糖代謝紊亂合并嚴重的血脂代謝紊亂，同時伴有先天性左腎缺如及右側腎臟囊腫，家族成員無類似臨床表現。HNF1β的R165H變異自2004年首次描述至今間斷有報道，其臨床表現形式及嚴重程度不盡相同。BELLANNé-CHANTELOT等[9]最早報道了在法國的1例早發性糖尿病患者中檢出HNF1β的R165H變異，先證者20歲診斷為糖尿病，除腎臟畸形外還伴有胰腺萎縮及子宮畸形。KANTHIMATHI等[10]在印度南部篩選了50例無親緣關系的年輕糖尿病且伴有腎異常的患者，采用MLPA方法進行HNF1B基因檢測，發現6例HNF1B變異患者，其中R165H檢出患者為26歲非肥胖男性，在16歲時被診斷為1型糖尿病，并伴有糖尿病酮癥酸中毒、低鈉血癥、代謝性腦病和急性腎功能衰竭，其腹部超聲顯示右腎腎盞系統的小細胞分裂及左腎皮質囊腫，雙腎較小(右:8.7 cm×3.2 cm;左:8.6 cm×3.7 cm)，且雙腎伴有腎結石，后在家系篩查中發現該患者為新發變異，父母未攜帶該變異。我國于2012年報道了一例R165H突變家系病例，先證者為17歲男性，BMI為19.28 kg/m2，11歲時診斷為糖尿病，發病初期有酮癥，患者存在雙側腎囊腫、肝囊腫，并發現胰腺體尾部缺乏，同樣該患者為新發變異無家族史[11]。此外，近期日本一項研究顯示，與葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核因子1A(HNF1A)、肝細胞核因子4A(HNF4A)相比，HNF1B新發突變比例明顯高于其他3個MODY亞型(HNF1B：55.6%；GCK：7.0%；HNF1A：0%；HNF4A:14.3%)[12]。綜上所述，在亞洲人群中MODY5較于其他常見MODY亞型，新發糖尿病(de novo diabetes)比率較高，與目前歐洲人群研究相同，即大多患者也無家族史。

HNF1B基因突變類型糖尿病大部分患者糖代謝紊亂明顯，甚至合并糖尿病酮癥酸中毒，需要應用胰島素治療，少部分患者可能口服降糖藥物或者單純飲食控制能夠有效降低血糖，少數患者死于終末期腎功能衰竭。本例患者經過胰島素泵持續皮下輸注強化降糖、糾正酸堿代謝失衡、電解質代謝紊亂、降血脂等綜合治療后，各項指標逐漸正常。納入特殊類型糖尿病患者健康管理范疇，出院后每3個月左右對其隨訪1次，2020年8月5日隨訪結果：身高156 cm，體重47.3 kg，BMI 19.4 kg/m2，目前應用門冬胰島素注射液早(7 U)午(5 U)晚(5 U)餐時皮下注射，地特胰島素14 U睡前皮下注射，空腹血糖波動于5～7 mmol/L，餐后2 h血糖波動于6～11 mmol/L，復查糖化血紅蛋白6.6%，電解質正常，三酰甘油1.81 mmol/L，膽固醇4.2 mmol/L，高密度脂蛋白2.6 mmol/L，低密度脂蛋白2.28 mmol/L，腎功能、肝功能正常，空腹胰島素8.38 μIU/mL，空腹C肽1.56 ng/mL，尿常規正常。泌尿系超聲：右腎囊腫，左腎缺如。繼續長期隨訪觀察患者血糖、腎囊腫大小、腎功能及糖尿病并發癥等。

綜上所述，關于MODY等特殊類型糖尿病的診斷，往往會考慮患者是否具有家族史，但若臨床中發現早發型糖尿病且伴有腎臟發育異常的患者，尤其是伴有腎臟囊腫或腎臟先天性發育不良者，無論是否有明顯家族史均需要高度警惕是否為MODY5，應考慮進行基因檢測。