自身免疫性多內分泌腺病綜合征Ⅰ型1例及相關文獻復習*

江妍霞，何 立，劉建英，甘華俠△

(1.南昌大學第一附屬醫院內分泌科，南昌 330006；2.江西省景德鎮市第一人民醫院病理科 333000)

自身免疫性多發性內分泌腺綜合征表現為多個腺體功能失調癥狀，從出現一個腺體疾病發展到另一個腺體疾病的時間存在不確定性，容易出現漏診而耽誤患者治療。本文通過報道南昌大學第一附屬醫院2019年1月收治的1例自身免疫性多內分泌腺病綜合征(APS)Ⅰ型患者，同時對相關的文獻進行復習，提高臨床醫生對此類罕見疾病的認識，為今后的臨床工作提供指導作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女性，23歲，漢族，江西籍，因發作性抽搐15年，高鉀血癥8個月余，意識模糊3 d。患者8歲時無明顯誘因出現手足抽搐，持續半分鐘緩解，無意識障礙。在居住地醫院檢查，血鈣低，給予補鈣治療后，癥狀緩解，間斷靜脈注射葡萄糖酸鈣治療。仍反復抽搐，抽搐程度逐漸加重。8個月前無明顯誘因出現胸悶乏力，食欲減退。在深圳市人民醫院就診，輔助檢查：血鉀6.8～7.0 mmol/L。數日前出現昏睡，叫之不答，為進一步治療就診于南昌大學第一附屬醫院。患者喜咸食，食欲差，睡眠尚可，大小便正常，無明顯畏寒發熱等癥狀。患者為第2胎，足月順產，出生時無明顯異常，母乳喂養，平時易感冒。10歲后生長較同齡兒童慢。有一哥哥25歲，身體健康，無抽搐史。月經正常，平均月經周期40 d，已婚1年，未孕。無手術史，無藥物過敏史。

1.2 查體

體溫36 ℃，脈搏89次/分鐘，呼吸20次/分鐘，收縮壓77 mm Hg，舒張壓49 mm Hg，身高156 cm，體重41 kg，慢性病容，全身皮膚及黏膜偏黑，無破損，發育正常，營養不良。頸軟，甲狀腺未觸及，束臂加壓試驗(+)面神經叩擊征(+)。體型明顯消瘦，言語表達清晰，頭發稀疏，聽診雙肺，未聞及干、濕性啰音，呼吸音清，心率89次/分鐘，心律齊，心音有力，心濁音界不大，腹平軟，肝脾肋下未觸及腫大，無壓痛及反跳痛，觸診無包塊，叩診移動性濁音陰性，聽診腸鳴音4次/min，四肢肌力、肌張力均正常，雙下肢無明顯水腫，病理征陰性。

1.3 實驗室檢查

血常規示：血紅蛋白94 g/L，紅細胞 3.12×1012/L，白細胞5.29×109/L。血生化：血鈉121.6 mmol/L，鉀7.13 mmol/L，鈣2.10 mmol/L，磷2.75 mmol/L，堿性磷酸酶62 U/L,血糖4.31 mmol/L，肝腎功能正常；甲狀旁腺素8.83 pg/mL(正常值14.90～56.90 pg/mL)。甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)3.13 pg/mL(正常值2.00～4.40 pg/mL)，血清游離甲狀腺素(FT4)10.68 pg/mL(正常值0.93～1.70 pg/mL)，促甲狀腺激素4.63 μIU/mL(正常值0.27～4.20 μIU/mL)，甲狀腺過氧化物酶抗體12.48 U/mL(正常值0～34.00 U/mL)，甲狀腺球蛋白抗體114.40 U/mL(正常值0～115.00 U/mL)；血清促腎上腺皮質激素(ACTH)1 492.00 pg/mL(正常值<63.60 pg/mL)，24 h尿游離皮質醇6.20 ng(正常值20.00～72.00 ng)。皮質醇晝夜節律：血漿皮質醇(8:00AM)41.00 ng/mL(正常值66.00～286.00 ng/mL)，血漿皮質醇(4:00PM)26.00 ng/mL(正常值22.00～154.00 ng/mL)，血漿皮質醇(12:00AM)19.00 ng/mL(正常值15.00～136.00 ng/mL)。血漿醛固酮(立位)0.040 ng/mL(正常值0.065～0.296 ng/mL)，血漿醛固酮(臥位)0.050 ng/mL(正常值0.059～0.174 ng/mL)。血漿腎素活性(立位)4.00 ng/mL(正常值0.93～6.56 ng/mL)，血漿腎素活性(臥位)5.90 ng/mL(正常值0.05～0.79 ng/mL)。血漿血管緊張素活性(立位)361.00 ng/mL(正常值55.30～115.30 ng/mL)，血漿血管緊張素活性(臥位)482.00 ng/mL(正常值27.80～52.50 ng/mL)。性激素6項：黃體生成素3.70 mIU/L[正常值(4.80±0.04)mIU/L],尿促卵泡素2.67 mIU/L[正常值(6.80±0.20 mIU/L]，雌二醇61.39 pg/mL(正常值12.40～233.00 pg/mL)，孕酮0.920 ng/mL(正常值0.121～12.000 ng/mL)，睪酮小于0.025 ng/mL(正常值0.14～0.76 ng/mL)。自身抗體檢查:乙酰膽堿受體抗體(-)、線粒體抗體(-)、平滑肌抗體(-)、壁細胞抗體(-)、核抗體(ANA)(-)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)(-)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)(-)、谷氨酸脫羧酶抗體(-)、胰島細胞抗體(-)、腎上腺抗體(-)，RNP、Sm、ssA、ssB 抗體均陰性、陰道分泌物未查見真菌。

1.4 影像學檢查

心電圖提示：部分ST-T改變，提示低鈣高鉀可能。胸片未見異常。腹部彩超檢查正常，雙腎未見結石。垂體MR平掃：垂體MR未見明確異常，雙側基底節T1高信號，擬為順磁性礦物質沉積(圖1)。腹部CT：左、右側腎上腺CT平掃均未見明顯異常；右側附件囊腫。骨密度、心臟和甲狀腺彩超均未見明顯異常。

1.5 診治經過

入院后0.9% Nacl溶液100 mL+氫化可的松100 mg，每日2次靜脈滴注；0.9%Nacl溶液50 mL+葡萄糖酸鈣10 mL/支×2支，每日1次靜脈滴注。2 d后復查血鉀4.79 mmol/L，血鈣2.33 mmol/L，未再抽搐，血鈉 131 mmol/L。改為氫化可的松10 mg，每日2次口服。自己感覺體力較之前有明顯恢復，1周后出院，碳酸鈣D3 0.60 g，每日2次口服；骨化三醇0.25 μg，每日2次口服；氫化可的松10 mg，每日2次口服；門診隨診。

2 結 果

根據檢查診斷為APSⅠ型:自身免疫性腎上腺皮質功能減退癥、甲狀旁腺功能減退(簡稱甲旁減)；亞臨床甲狀腺功能減退。2019年2月(出院1個月后)復查血清總鈣2.25 mmol/L，血磷1.09 mmol/L，血鈉135.80 mmol/L，鉀3.65 mmol/L；血漿ACTH 1 059.00 pg/mL，血漿皮質醇301.00 ng/mL，血漿醛固酮0.10 ng/mL；垂體MR較前無變化。

3 討 論

APS是由自身免疫功能缺陷而導致的，以2個及以上的內分泌腺體發生功能受損為主要表現的一系列綜合征，亦可累及非內分泌腺器官[1]。根據NEUFELD和BLIZZARD提出APS臨床分類[2]:(1)APSⅠ型，包括Addison病、慢性黏膜皮膚假絲酵母菌病和甲旁減，至少有2項，其他與之相關的自身免疫性疾病也可以伴有；(2)APSⅡ型，指Addison病伴有自身免疫性甲狀腺病(AITD)和(或)1型糖尿病，但是不伴另外兩項疾病(慢性黏膜皮膚假絲酵母菌病和甲旁減)；(3)APSⅢ型是不伴有Addison病的，它是有至少一個自身免疫性疾病；(4)APSⅣ型，是一種少見的綜合征，此型是除前面三型外的所有內分泌自身免疫性疾病和(或)其他自身免疫性疾病的綜合征。但鑒于APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型有相似的遺傳背景，可能都是多基因、復雜遺傳病，因此目前也將APS 分為APSⅠ型和APSⅡ型的分類方案，即將四分類法中的APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型合并為APSⅡ型[3]。

3.1 APSⅠ型的診斷

APSⅠ型亦稱為APECED綜合征,是一種常染色體的遺傳病，為隱性遺傳，發病罕見。APSⅠ型的發病機制較為明確，是由基因(AIRE)突變引起，該基因是位于21q22.3的自身免疫調節基因[4]，其他類型APS的發病機制尚未明晰。1943年，SUTPHIN報道了第1例APSⅠ型患者，其同時患有多種自身免疫性疾病，包括自身免疫性的甲旁減和腎上腺皮質功能減退癥，還有念珠菌病及小皰性角膜結膜炎。APSⅠ型發病罕見，每年患病率約為1∶100 000[5]。已有的病例報道多在國外，主要集中在芬蘭和伊朗，到目前為止報道的病例也只有200例[6]。

臨床上如果有下列情況其中之一者，可以考慮APSⅠ型：(1)三聯征(念珠菌病、甲旁減、腎上腺低功)出現兩種以上；(2)三聯征中有一種疾病，但同胞中有APSⅠ型患者；(3)高度懷疑 APSⅠ型，AIRE 基因有突變者。未發現AIRE基因突變不能排除APSⅠ型[7]。本病例中，根據患者8歲時偶爾出現抽搐，經檢查提示血甲狀激素(PTH)在明顯低鈣情況下仍處于正常低值，高血磷，垂體MR示礦物質沉積，可以明確診斷原發性甲旁減；鑒于患者既往無頸部手術等病史，甲旁減的原因為特發性(目前還不能檢測導致自身免疫甲旁減的相關自身抗體)。另外患者存在乏力明顯、食納差以及惡心嘔吐等癥狀，血電解質檢查有血鈉低，血激素水平檢查有血尿皮質醇水平低，血醛固酮水平低，血清ACTH水平明顯升高，Addison病診斷明確；有原發性甲旁減和Addison病表現，符合APSⅠ型的臨床表現，診斷成立。盡管患者已婚未孕，但月經周期正常，同時促性腺激素LH和FSH水平也正常，這說明性腺功能基本正常，未到疾病影響；同樣的，經過許多指標的檢測提示甲狀腺和胰腺內分泌功能均為受累；患者的父親與母親非近親結婚，其父母與哥哥均表現正常，由此可知患者符合常染色體隱性遺傳。患者無念珠菌感染，考慮可能與民族和地區之間的差異有關，所以并未出現典型的“三聯征”。APS的診斷往往是一個動態過程，因為它的組成比較多，可在幾年甚至幾十年間序貫發生，所以還要長期監測，觀察有無APSⅠ型的其他表現，如1型糖尿病、念珠菌病、原發性性腺功能減退等自身免疫性內分泌腺病及慢性萎縮性胃炎、慢性活動性肝炎、惡性貧血、自身免疫性肝炎、急慢性間質性腎炎、脂肪瀉等自身免疫性非內分泌腺病及多種自身抗體，此外APS的診斷還應關注各內分泌腺體之間的相互影響，因為腺體之間是有相互作用的，一個腺體的功能減退可使其他腺體的功能減退或者增加，其引起的癥狀可以加重或得到緩解。要診斷APS引起的多腺體功能障礙，須先排除非自身免疫所引起的，例如各種創傷、出血以及腫瘤壓迫等所引起的全垂體功能減退，綜合判斷、系統治療[7]。

3.2 臨床特征

在已有的報道中,男女發病概率相等,大部分為單發,或為同胞發病,其臨床特征為“三聯征”,一般出現兩個的比較常見，還可伴有1型糖尿病、甲狀腺和性腺功能減退和垂體功能減退等其他內分泌腺自身免疫性疾病，慢性萎縮性胃炎、惡性貧血和吸收障礙等自身免疫性或免疫介導的胃腸道疾病，慢性活動性肝炎，脫發和白癜風等自身免疫性皮膚病，指甲營養不良和牙軸質發育不全等外胚層發育不良，角膜病，肌病，純紅細胞再生障礙性貧血，膽石癥，無脾，鼓膜和血管鈣化等[8]。

國內有比較多的文獻對APSⅠ型和Ⅱ型進行了報道，向茜等[9]曾報道1例APSⅠ型，該病例是主要臨床癥狀表現為精神神經異常、長期接受抗抑郁及抗癲癇藥物治療的特發性甲旁減患者，同時伴有橋本甲狀腺炎和肌酶升高。本例患者伴有腎上腺皮質功能減退，該病較少見。國內寧志偉等[10]、閆潔等[11]曾先后報道2例APSⅠ型以低血鈣為主要表現的患者，因反復就診發現血PTH低，合并慢性念珠菌感染等。

APSⅠ型中1.2%～12.0%的患者發生1型糖尿病，多數患者存在谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和(或)胰島細胞抗體(ICA)，能推測患者體內存在的抗體針對不同于65×103谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗原決定簇，因為GAD-Ab和ICA陽性率很高，而糖尿病的發生率并不高，雖然這些抗體是胰腺自身免疫過程的標志，但并不一定會發展成為臨床糖尿病[12]。2%～13%患者存在甲狀腺功能減退或橋本甲狀腺炎等自身免疫性的甲狀腺疾病，發病年齡一般在5～20歲，無性別差異[13]。

3.3 治療

對癥治療，補鈣、補鎂、自身免疫性肝病者保肝降酶治療，惡性貧血者給予維生素B12治療等。相關報道提示，PTH減少鎂的吸收，使血鎂降低，而低鎂血癥又進一步減少PTH的生物合成[14]，造成難以糾正的低鈣血癥，所以患者應監測血鎂的水平，并及時糾正低鎂血癥。APSⅠ型者抗真菌治療，單純皮膚感染者抗真菌軟膏外敷；深部或器官感染者口服活性抗真菌藥物，如酮康唑和氟康唑，當停藥或藥物減量時感染可能會復發，患者必須嚴密監測。使用酮康唑可能導致腎上腺功能減退，因為它會抑制腎上腺和性腺激素的合成。其也會引起暫時的肝酶升高，偶爾發生肝炎。因此首選氟康唑，氟康唑發生肝炎的機會相對較小，而且不抑制激素合成。

APSⅠ型主要是采取激素替代療法。腎上腺功能低下者，糖皮質激素替代治療；甲狀腺功能減退者，甲狀腺激素替代治療；性腺功能低下者，尤其是青春期發病者，性激素替代治療。尤其注意的是若同時存在甲狀腺功能減退和腎上腺功能減退時，僅給予甲狀腺激素替代治療可能會導致腎上腺危象。當APSⅠ型合并Graves時，因為APSⅠ型患者免疫反應強，藥物治療易復發，需用同位素或甲巰咪唑治療，其中碘131療效較滿意；合并1型糖尿病予胰島素治療[15]。對于尚無替代激素的APS組分，則給予對癥處理，如甲旁減者，給予補充維生素D和鈣劑治療。

綜上所述，APSⅠ型為臨床少見病，患者內分泌系統及非內分泌系統的受累常常是非同時發生的，而是一個序貫的過程。這一疾病的診斷離不開仔細的病史采集和全局觀，故需要早期認識、定期監測，以避免漏診、誤診。本例患者由首發癥狀為低鈣血癥，經過了15年時間才到后面的高鉀血癥，所以臨床上對只發生一種自身免疫性內分泌疾病的患者，也要檢查并監測其他的相關抗體，能夠避免遺漏診斷，可以提早發現，提早診斷。如果根據臨床表現，對疑似有自身免疫性甲狀腺病的時候，需要檢測甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，對疑似1型糖尿病時，需要檢測GAD-Ab、胰島素自身抗體等。對于這種疾病，現階段主要是替代治療，但要注意激素與疾病之間的相互影響，補充一種激素可能會影響另一種疾病的治療。臨床醫師應根據多個相關特征，早期識別出有無APS 可能，并按臨床表現、盡可能詳細的詢問患者病史，并完成相關的實驗室檢查、影像學檢查及病理檢查，根據結果綜合作出診斷，以快速準確地確定治療方法和方案，從而達到改善預后的目的。目前APS的治療均非針對APS的免疫學異常本身，且存在某些弊端和爭議，搞清APS的發病機制、精細化治療APS患者、開發APS治療的新靶點，都是本領域值得期待的研究方案。