鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑：心力衰竭治療領域的“跨界明星”

李毅，曹楊

（中國人民解放軍北部戰區總醫院 心內科，遼寧 沈陽110016）

心力衰竭（以下簡稱心衰）是一種由心臟結構和/或功能異常引起相應癥狀和/或體征的臨床綜合征。心衰患者基數大，長期預后差，成為我國最重要的心血管慢病之一。多年來，心衰藥物治療一直沒有重大突破，尤其在改善心衰患者生活質量、提高長期生存方面乏善可陳，直到血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI）問世，其以驚艷表現，迅速成為治療心衰的一線藥物。近年來，隨著多項大型臨床研究結果的公布，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitor,SGLT2i）在心衰治療領域逐漸嶄露頭角，并因“跨界”身份而備受關注。

1 SGLT2i與心血管結局

SGLT2i通過抑制葡萄糖在近曲小管重吸收從而發揮降血糖的作用，最初被開發用于糖尿病的治療，其心血管保護作用的發現源于2008年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）發布的一項規定，即要求制藥企業對降糖藥物進行心血管結局研究（cardiovascular outcomes trials,CVOTs），以排除有不可接受的心血管安全風險的藥物。EMPA-REG OUTCOME研究是首個SGLT2i的CVOT，該研究顯示伴有心血管疾病的2型糖尿病患者應用恩格列凈可顯著降低心血管復合終點發生率、全因死亡率及心衰再住院率，其改善心血管預后的作用在隨訪3個月時即可展現，但不同劑量的療效之間差異無統計學意義[1]。CANVAS研究同樣顯示坎格列凈與安慰劑組相比，可顯著降低心血管復合終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中）風險[2]。復合終點的各組分及全因死亡率雖然在坎格列凈組和安慰劑組之間差異無統計意義，但是這可能與其納入患者合并心血管疾病的基線比例不高有關（約占2/3，而EMPA-ERG OUTCOME研 究 中 達99%）[2]。DECLARE-TIMI 58研究是迄今為止規模最大的SGLT2i的COVT，共納入了33個國家17 160例伴有心血管疾病或風險的2型糖尿病患者，研究結果驗證了第3種SGLT2i——達格列凈的安全性及有效性，體現在主要心血管不良事件發生率達到非劣效性終點，并顯著降低心源性死亡和心衰再住院率[3]。

2 SGLT2i治療射血分數減低的心衰

與既往CVOTs不同，DAPA-HF研究首次在確診射血分數減低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF）患者中評估SGLT2i的療效[4]，這是一項具有里程碑意義的研究。該試驗納入4 744例射血分數（ejection fraction,EF）≤40%的心衰患者，在標準治療基礎上隨機接受達格列凈或安慰劑中位數治療18.2個月，結果顯示達格列凈組與安慰劑組相比，心衰惡化和心源性死亡所組成的復合終點事件風險降低26%，其中心血管死亡風險降低18%[4]。多項亞組分析表明，心血管預后的獲益在不同基線收縮壓、腎功能及年齡階段的人群中均保持一致，且與是否患有糖尿病及治療中聯合利尿劑的種類無關[4]。此外，在DAPA-HF研究中約11%患者的基礎用藥包含ARNI，事后分析表明，無論是否合用ARNI，達格列凈的獲益都是一致的，提示ARNI聯合SGLT2i治療具有可行性[4]。繼DAPA-HF研究后，EMPEROR-Reduced研究在左室EF更低、NT-ProBNP水平更高的HFrEF患者中再次驗證了SGLT2i的療效[5]。該研究納入3 730例患者，在標準治療基礎上給予恩格列凈或安慰劑，中位治療時間16個月，除顯著降低心血管死亡與因心衰住院復合終點事件風險25%外，恩格列凈還表現出明顯的腎臟保護作用[5]。近期發表的SOLOIST-WHF研究納入了近期因心衰惡化住院的2型糖尿病患者，隨機接受索格列凈和安慰劑治療[6]。由于申辦方資金不足，該研究提前中止，最終實際納入1 222例患者，中位數治療時間9個月[6]。結果顯示索格列凈組心血管死亡和心衰住院或急診的復件終點事件風險較安慰劑組降低33%[6]。如果說DAPA-HF研究把SGLT2i的適應證從2型糖尿病擴展到了HFrEF，那么EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF研究就把SGLT-2i的益處推廣到了更嚴重的HFrEF患者。

3 SGLT2i治療射血分數保留的心衰

在HFrEF領域取得成功之后，SGLT2i治療射血分數保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）的研究也相繼開展。HFpEF的發病機制復雜，患者異質性大，其治療一直是臨床難題。得益于PARAGON-HF研究的結果，2021年2月，FDA批準HFpEF為ARNI代表藥物沙庫巴曲纈沙坦的首個適應證；除此之外還沒有其他能明確降低發病率和死亡率的藥物[7]。當SGLT2i展現出對HFrEF的良好療效后，人們對其在HFpEF的治療上有了更多期待。SGLT2i治療HFpEF的臨床試驗根據隨訪時間和終點事件的不同大致可分為兩類：一類是隨訪時間＜6個月，主要通過6 min步行距離和堪薩斯城心肌病調查問卷（the Kansas city cardiomyopathy questionnaire,KCCQ）評價患者癥狀的改善，如DETERMINE-Preserved、PRESERVEDHF、EMPERIAL-Preserved等研究；另一類是隨訪時間＞3年，主要通過心源性死亡和心衰再住院率等臨床硬終點評價SGLT2i的療效及遠期預后，如DELIVER、EMPEROR-Preserved研究[8]。目前上述大部分研究都還在進行中，已經完成的EMPERIAL-Preserved研究表明，經過12周的治療后，與安慰劑組相比，恩格列凈組6 min步行距離和KCCQ評分均有改善，但差異無統計學意義，可能是治療時間過短或樣本量不足所致[9]。SOLOISTWHF研究中納入了256例EF≥50%的心衰患者，結果顯示索格列凈與安慰劑相比，患者主要終點事件風險降低52%，提示SGLT2i在糖尿病合并HFpEF治療中的價值[9]。值得注意的是，PARAGON-HF研究雖然沒能證實ARNI在改善HFpEF臨床結局方面的作用，但是其亞組分析結果顯示，EF低于中位數（57%）的患者獲益程度顯著高于EF較高的患者[7]。由于DELIVER和EMPEROR-Preserved研究納入的EF門檻值為＞40%，低于PARAGON-HF研究（≥45%），而EF在40%～45%的患者可能獲益更大，因此有理由期待這兩項研究能夠得到陽性結果。未來數年內，隨著SGLT2i治療HFpEF的大樣本隨機對照研究結果的陸續公布，其在心衰治療中的療效將會有更明確的答案。

4 結語

2017年全球心衰年齡標化患病率為0.83%，較1990年下降7.2%，但心衰患者絕對數量卻增加近一倍，其中增長量的29.9%來自中國[10]。中國高血壓調查結果顯示，2015年我國≥35歲居民中，加權后心衰患病率為1.3%，較2000年增加44.0%[11]。這些數據均表明目前我國心衰患病率呈持續上升趨勢，疾病負擔持續加重，因此需要更多ARNI、SGLT2i這樣的“明星”藥物來改善心衰患者的生活質量和長期預后。中國心力衰竭診斷和治療指南2018[12]已將ARNI作為治療HFrEF的Ⅰ類推薦。2021年2月，達格列凈治療心衰的適應證在中國獲批，此前恩格列凈治療心衰的新適應證申請也已提交。隨著SGLT2i在心衰領域的臨床數據日益積累，筆者相信其在指南中也將獲得相應的地位。期待SGLT2i帶給大家更多的驚喜！