復方血栓通片聯合雷珠單抗治療濕性年齡相關性黃斑變性患者的療效分析

吳愛華，張璐燁，劉益達，趙江南，劉海英

（浙江省舟山醫院1.眼科中心，2.中西醫結合科，浙江 舟山316000）

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration,ARMD）是臨床眼科常見的老年性疾病，又被稱之為老年性黃斑變性，其病理特點是黃斑組織結構退行性改變，視網膜色素上皮層細胞異常，同時ARMD也是造成老年人視力不可逆改變的重要原因之一[1-2]。根據其特點的不同分為干性ARMD和濕性ARMD，濕性ARMD的特點在于雙眼先后發病，病變極易造成眼球脈絡膜生成新生血管，而新生血管最大的特點在于脆性較大，更易破裂出血，對患者視力造成嚴重影響[3-4]。雖然濕性ARMD發病率低于干性ARMD，但是對患者視力的影響更大。目前臨床治療濕性ARMD主要是通過玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），其療效顯著，但對濕性ARMD的復發無顯著預防作用；同時抗VEGF藥物價格偏貴，需反復多次注射[5-6]。本研究旨在探討濕性ARMD患者應用復方血栓通片聯合雷珠單抗治療的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2019年12月浙江省舟山醫院收治的濕性ARMD患者120例（152眼），根據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組60例（76眼）。對照組患者給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，觀察組患者在對照組基礎上口服復方血栓通片。所有患者對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合《眼科學》[7]濕性ARMD的診斷標準；②年齡50～80歲。

1.2.2 排除標準①近半年內采用抗VEGF治療；②合并眼科其他疾病，如葡萄膜炎、青光眼等；③合并全身重要臟器功能障礙；④合并眼球急慢性炎癥；⑤近3個月眼科手術史；⑥對治療藥物過敏。

1.3 方法

所有患者采用玻璃體內注射，1次/月，持續3個月。每次注射治療前給予左氧氟沙星滴眼液（日本參天制藥株式會社，注冊號：H20150278）滴眼，常規消毒后選取注射位點為顳上方角膜緣后方4 mm處，注射雷珠單抗（瑞士諾華制藥有限公司，注冊號：S20170003）0.5 mg，使用無菌棉簽按壓數分鐘，觀察無明顯出血后給予妥布霉素地塞米松眼膏涂抹包扎，手術結束。術后給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續7 d。觀察組患者在此基礎上口服復方血栓通片（廣東眾生藥業股份有限公司，國藥準字Z20060167）3片/次，3次/d，在第1次注射治療后當天開始口服，持續3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 視功能檢查觀察兩組患者治療前、治療后1個月和3個月的最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、視網膜電圖（Electroretinogram,ERG）、眼血流動力學及視網膜黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）。BCVA采用國際標準視力表進行檢測；ERG采用眼電生理儀進行檢查，包括a、b波振幅及潛伏時間；眼血流動力學采用彩色多普勒超聲進行檢查，檢查部位為睫狀后短動脈，包括收縮期峰值流速（peak systolic velocity,PSV）、舒張末期流速（end diastolic velocity,EDV）及阻力指數（resistance index,RI）。

1.4.2 術后并發癥觀察兩組患者術后并發癥情況，主要包括：眼內炎癥、眼底創傷、晶體創傷、結膜充血以及藥物副作用等。

1.4.3 隨訪指標隨訪半年，觀察兩組患者復發情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基本特征

觀察組60例（76眼），男性28例，女性32例；左眼39例，右眼37例；年齡51～77歲，平均（63.18±8.48）歲；病程1個月～7年，平均（1.61±0.33）年。對照組60例（76眼），男性29例，女性31例；左眼40例，右眼36例；年齡53～78歲，平均（63.89±8.77）歲；病程2個月～8年，平均（1.59±0.31）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者BCVA的變化

觀察組與對照組患者治療前、治療后1個月和3個月的BCVA比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的BCVA比較，差異有統計學意義（F=27.556，P=0.000）；②觀察組與對照組BCVA比較，差異有統計學意義（F=9.556，P=0.037），觀察組高于對照組（P＜0.05）；③觀察組與對照組BCVA變化趨勢無差異（F=0.256，P=0.876）。見表1。

表1 兩組患者不同時間點BCVA比較（n=60，±s）

表1 兩組患者不同時間點BCVA比較（n=60，±s）

組別治療前治療后1月治療后3月對照組觀察組0.132±0.019 0.129±0.020 0.292±0.021 0.359±0.018 0.412±0.018 0.535±0.019

2.3 兩組患者ERG的變化

觀察組與對照組患者治療前、治療后1個月和3個月的ERG（a波振幅、b波振幅、a波潛伏時間、b波潛伏時間）比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點a波振幅、b波振幅、a波潛伏時間、b波潛伏時間比較，差異有統計學意義（F=38.005、28.695、15.235和16.337，P=0.000、0.000、0.002和0.001）。②觀察組與對照組a波振幅、b波振幅比較，差異有統計學意義（F=28.445和21.446，均P=0.000），觀察組大于對照組（P＜0.05）；觀察組與對照組a波潛伏時間、b波潛伏時間比較，差異無統計學意義（F=1.835和8.556，P=0.184和0.289）。③兩組a波振幅、b波振幅、a波潛伏時間、b波潛伏時間變化趨勢無差異（F=2.888、1.235、4.335和0.786，P=0.276、0.401、0.218和0.575）。見表2～5。

表2 兩組患者不同時間點a波振幅比較（n=60，mV，±s）

表2 兩組患者不同時間點a波振幅比較（n=60，mV，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組57.26±6.47 56.77±7.35 68.53±5.37 79.31±9.75 84.11±5.01 117.29±24.18

表3 兩組患者不同時間點b波振幅比較（n=60，mV，±s）

表3 兩組患者不同時間點b波振幅比較（n=60，mV，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組226.19±38.03 225.21±34.16 245.83±27.95 268.84±28.24 281.68±25.17 334.42±29.18

表4 兩組患者不同時間點a波潛伏時間比較（n=60，ms，±s）

表4 兩組患者不同時間點a波潛伏時間比較（n=60，ms，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組24.15±2.83 24.08±2.51 23.99±3.15 23.75±1.98 23.47±4.04 22.83±2.04

表5 兩組患者不同時間點b波潛伏時間比較（n=60，ms，±s）

表5 兩組患者不同時間點b波潛伏時間比較（n=60，ms，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組49.31±7.13 49.25±7.04 48.96±9.18 47.79±7.32 47.13±7.88 46.87±6.79

2.4 兩組患者眼血流動力學的變化

觀察組與對照組患者治療前、治療后1個月和3個月的眼血流動力學（PSV、EDV、RI）比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點PSV、EDV、RI比較，差異有統計學意義（F=32.165、38.005和89.654，均P=0.000）。②觀察組與對照組PSV、EDV、RI比較，差異有統計學意義（F=18.215、20.123和15.234，P=0.000、0.000和0.002）；觀察組PSV、EDV大于對照組（P＜0.05），RI小于對照組（P＜0.05）。③兩組PSV、EDV、RI變化趨勢無差異（F=2.535、1.201和1.069，P=0.284、0.309和0.457）。見表6～8。

表6 兩組患者不同時間點PSV比較（n=60，cm/s，±s）

表6 兩組患者不同時間點PSV比較（n=60，cm/s，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組7.22±1.88 7.21±1.78 8.13±2.23 8.61±2.44 8.62±2.56 9.87±2.33

2.5 兩組患者CMT的變化

觀察組與對照組患者治療前、治療后1個月和3個月的CMT比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的CMT比較，差異有統計學意義（F=98.542，P=0.000）；②觀察組與對照組CMT比較，差異有統計學意義（F=33.786，P=0.000），觀察組小于對照組（P＜0.05）；③兩組CMT變化趨勢無差異（F=8.956，P=0.123）。見表9。

表7 兩組患者不同時間點EDV比較（n=60，cm/s，±s）

表7 兩組患者不同時間點EDV比較（n=60，cm/s，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組1.71±0.23 1.72±0.29 2.78±0.31 2.97±0.41 2.93±0.48 3.66±0.64

表8 兩組患者不同時間點RI比較（n=60，±s）

表8 兩組患者不同時間點RI比較（n=60，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組0.93±0.08 0.94±0.11 0.86±0.07 0.79±0.09 0.72±0.08 0.65±0.09

表9 兩組患者不同時間點CMT比較（n=60，mm，±s）

表9 兩組患者不同時間點CMT比較（n=60，mm，±s）

組別治療前治療后1個月治療后3個月對照組觀察組386.73±57.11 387.8±59.74 361.47±41.03 345.2±40.17 319.72±34.17 262.6±31.28

2.6 兩組患者術后并發癥比較

兩組患者治療后均未發生眼內炎癥、眼底創傷、晶體創傷及藥物副作用。對照組3例患者出現結膜充血（4眼），觀察組2例患者出現結膜充血（3眼），兩組患者并發癥發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.844，P=0.352）。5例結膜充血患者均于治療后1周痊愈。

2.7 兩組患者復發情況比較

兩組患者均進行半年隨訪，其中對照組失訪6例（7眼），觀察組失訪5例（6眼），未給予統計。對照組患者中復發19例（22眼），復發率為31.88%；觀察組患者中復發7例（8眼），復發率為11.43%。兩組復發率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=13.183，P=0.000），觀察組復發率低于對照組。

3 討論

濕性ARMD是老年人視力下降最常見的原因之一，且復發率較高，當發生濕性ARMD后，脈絡膜會生成新生血管，當滲出或出血發生在黃斑區時，會引發患者視力嚴重下降[8]。雷珠單抗是一種注射用抗VEGF的代表藥物，能夠抑制新生血管的形成，同時雷珠單抗還能夠調控視網膜屏障的通透性，加速視網膜內滲出液進一步吸收，顯著改善視網膜水腫，進一步使黃斑中心凹視網膜厚度下降，最終達到改善患者視力的目的[9]。既往研究顯示，雷珠單抗治療濕性ARMD臨床療效較好，同時并發癥及副作用較少，臨床安全性得到保障，連續使用3個月以上可顯著改善患者視力情況[10-11]。但是雷珠單抗最大劣勢在于其為短期藥物，需要重復注射，價格昂貴，給患者帶來了沉重的經濟壓力，因此既具有臨床療效，又安全、便宜的藥物成為目前研究的熱門[12]。

我國傳統醫學對于濕性ARMD的診斷認為其屬于“視瞻昏渺”、“暴盲”范疇，主要病因為腎精虧虛、脾虛不運。老年人隨著年齡增大，腎精虧虛，導致視力逐漸下降；腎陰虧耗，陰液不足，致使營血津液滲于脈絡膜外，導致眼底黃斑出現滲出及出血[13]。基于中醫診斷，本研究中采用的復方血栓通片主要成分為三七、黃芪、丹參及玄參。三七能夠起到止血、化瘀及通脈活血的作用，常用于治療眼部疾病中既需要止血又需要化瘀的疾病，三七皂苷的主要作用在于收縮血管，縮短凝血時間，還能夠進一步促進血小板的增加，達到止血的目的。

ERG是記錄視網膜感光細胞最為敏感的指標之一，能夠準確地反映濕性ARMD患者黃斑區域內視網膜功能。本研究中治療后，兩組患者a、b波振幅均較治療前顯著增加，且觀察組振幅增加幅度顯著大于對照組，結果表明復方血栓通片聯合雷珠單抗能夠有效提高和改善患者ERG中的a、b波振幅。既往研究發現，人體視網膜中的營養主要來源為脈絡膜中的血液循環，故增加視網膜的血液供應可以進行相關治療，通過調節眼部血流及改變脈絡膜血流量，最終達到提高患者視力的目的[14-15]。本研究也發現，經過治療后，兩組患者睫狀后短動脈血流情況得到顯著改善，PSV和EDB均顯著增加，RI顯著降低，且觀察組優于對照組，進一步表明復方血栓通片聯合雷珠單抗能夠顯著改善眼部血流情況，降低血流阻力。濕性ARMD患者視力下降的主要原因在于黃斑區的滲出和出血，滲出物和血液沉積于黃斑區的視網膜下，進一步導致CMT增厚，視力下降，當沉積物得到有效吸收后，CMT厚度進一步下降，視力也會隨之好轉。本研究中治療后，兩組患者BCVA、CMT均顯著改善，且觀察組優于對照組，表明復方血栓通片聯合雷珠單抗能有效促進視網膜黃斑區內沉積物的吸收，進一步降低CMT厚度，提高視力。

迄今為止，雖然治療濕性ARMD的相關臨床研究較多，但是治療藥物選取較為單一，合并用藥的研究較少，并且較少針對中國人群[15-18]。WYKOFF等[16]的研究是通過不同用藥頻率及用藥時間的治療效果比較，探討合適的用藥策略。而張麗麗等[15]和BERG等[17]的研究專注于單種藥物的療效研究。而本研究樣本量的大小及藥物聯合使用均具有一定優勢。

綜上所述，復方血栓通片聯合雷珠單抗治療濕性ARMD患者能夠促進黃斑區沉積物的吸收，降低CMT厚度，提高患者視力，臨床療效顯著，值得推廣。但本研究仍存在一定不足，首先樣本量較小，同時分組較為簡單，不能夠更直觀地反映復方血栓通片對濕性ARMD的治療效果，下一步仍需擴大樣本量進行多中心研究。